Παθοφυσιολογική ενότητα στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης και της αγγειακής αθηροσκλήρωσης

Στη δομή της θνησιμότητας του πληθυσμού των ανεπτυγμένων χωρών, την κορυφαία θέση κατέχουν οι ασθένειες του κυκλοφορικού συστήματος. Οι καρδιαγγειακές παθήσεις (αρτηριακή υπέρταση, ισχαιμική καρδιοπάθεια, έμφραγμα του μυοκαρδίου), οι οποίες βασίζονται στην αθηροσκλήρωση, δικαίως ονομάζονται η επιδημία του 21ου αιώνα.

Σύμφωνα με τον ΠΟΥ, πάνω από 17 εκατομμύρια άνθρωποι πεθαίνουν από καρδιαγγειακά νοσήματα κάθε χρόνο στον κόσμο και μέχρι το 2015 ο αριθμός των θανάτων θα αυξηθεί σε 20 εκατομμύρια. Παράλληλα, μία από τις κύριες αιτίες λειτουργικής ανεπάρκειας και απώλειας ικανότητας εργασίας στον ενήλικο πληθυσμό είναι η οστεοπόρωση (ΟΟ) - η πιο γνωστή και συχνή ασθένεια του σκελετικού συστήματος στον κόσμο με επιπολασμό που σχετίζεται με την ηλικία. Η οστεοπόρωση είναι μια πολυπαραγοντική πολυγονιδιακή σκελετική νόσος, η οποία αποτελεί την πιο συχνή μορφή μεταβολικής οστεοπάθειας. Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από απώλεια οστικής μάζας, διαταραχή της μικροαρχιτεκτονικής τους (καταστροφή των δοκίδων), μειωμένη αντοχή και συνοδεύεται από υψηλό κίνδυνο καταγμάτων.

Τα κατάγματα, τα πιο σοβαρά από τα οποία είναι τα κατάγματα του μηριαίου αυχένα και της κερκίδας στο κάτω τρίτο του αντιβραχίου, καθορίζουν την ιατρική και ιατροκοινωνική σημασία της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης θνησιμότητας και των σημαντικών οικονομικών απωλειών που σχετίζονται με αυτά. Η ιδιαιτερότητα της οστεοπόρωσης είναι ότι αυτή η νόσος επηρεάζει κυρίως ηλικιωμένους και ηλικιωμένους. Μια σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης οστεοπόρωσης, που παρατηρείται από το δεύτερο μισό του 20ού αιώνα, αντανακλά φυσικά τις δημογραφικές αλλαγές που συμβαίνουν στον πληθυσμό και εκδηλώνονται με τη γήρανση του πληθυσμού σε όλες τις βιομηχανικές χώρες του κόσμου. Πολυάριθμες επιδημιολογικές μελέτες που διεξήχθησαν πρόσφατα στον κόσμο και στην Ευρώπη δείχνουν μια θετική συσχέτιση μεταξύ καρδιαγγειακών παθήσεων και παθολογιών του σκελετικού συστήματος. Ταυτόχρονα, πολλοί συγγραφείς συνδέουν την οστεοπόρωση με την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης, συμπεριλαμβανομένης της ασβεστοποίησης των τοιχωμάτων των αγγείων. Σε γυναίκες με οστεοπορωτικά κατάγματα, παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης ασβεστοποίησης της αορτής και των στεφανιαίων αρτηριών, η σοβαρότητα της οποίας συσχετίζεται με μείωση της οστικής πυκνότητας (BMD).

Οι μελέτες των SO Song et al. αποκάλυψαν μια σχέση μεταξύ της μείωσης της οστικής πυκνότητας (BMD) της σπονδυλικής στήλης και του εγγύς μηριαίου οστού και της αύξησης της περιεκτικότητας σε ασβέστιο στις στεφανιαίες αρτηρίες σύμφωνα με την αξονική τομογραφία δέσμης ηλεκτρονίων. Οι M. Naves et al. διαπίστωσαν ότι σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση, η μείωση της οστικής πυκνότητας κατά μία τυπική απόκλιση από τη μέγιστη οστική μάζα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο συνολικής θνησιμότητας κατά 43% και πρόωρου θανάτου από καρδιαγγειακή παθολογία. Άλλες μελέτες διαπίστωσαν επίσης ότι οι ασθενείς με μείωση της οστικής πυκνότητας είναι πιο πιθανό να έχουν αύξηση στις συγκεντρώσεις λιπιδίων στο αίμα, να αναπτύξουν πιο σοβαρή στεφανιαία αθηροσκλήρωση και να αυξήσουν σημαντικά τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Τα παρουσιαζόμενα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η αύξηση της συχνότητας εμφάνισης οστεοπόρωσης, έκτοπης ασβεστοποίησης και αθηροσκλήρωσης στις ίδιες ασθενείς έχει κοινή παθογενετική βάση. Η ιδέα ότι οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η οστεοπόρωση συνδέονται μέσω δεικτών που επηρεάζουν ταυτόχρονα τα αγγειακά και οστικά κύτταρα έχει υποστηριχθεί από εκτεταμένες πειραματικές μελέτες.

Ένας υποψήφιος για τον ρόλο ενός τέτοιου δείκτη είναι η πρόσφατα αναγνωρισμένη πρωτεΐνη οστεοπρωτεγερίνη (OPG), η οποία ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων του παράγοντα νέκρωσης όγκων και αποτελεί μέρος του συστήματος κυτοκινών RANKL-RANK-OPG.

[ 1 ], [ 2 ]

Η αναδιαμόρφωση των οστών και ο ρόλος του συστήματος rankl-rank-opg

Η οστεοπόρωση είναι μια ασθένεια που βασίζεται στις διαδικασίες διαταραχών της οστικής αναδιαμόρφωσης με αυξημένη οστική απορρόφηση και μειωμένη οστική σύνθεση. Και οι δύο διαδικασίες σχηματισμού οστικού ιστού είναι στενά αλληλένδετες και είναι αποτέλεσμα της κυτταρικής αλληλεπίδρασης οστεοβλαστών (OB) και οστεοκλαστών (OC), που προέρχονται από προδρόμους διαφορετικών κυτταρικών σειρών: οστεοβλάστες - από μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα, οστεοκλάστες - από μακροφάγα-μονοκυτταρικά κύτταρα του μυελού των οστών. Οι οστεοβλάστες είναι μονοπύρηνα κύτταρα που εμπλέκονται στη διαδικασία σχηματισμού οστού και ανοργανοποίησης των κυττάρων της οστικής μήτρας. Οι οστεοβλάστες παίζουν θεμελιώδη ρόλο στη ρύθμιση της αναδιαμόρφωσης των οστών και στη ρύθμιση της μεταβολικής δραστηριότητας άλλων κυττάρων του οστικού ιστού. Εκκρίνουν έναν αριθμό βιολογικά δραστικών ουσιών, μέσω των οποίων επηρεάζουν τη διαδικασία ωρίμανσης του προδρόμου κυττάρου των οστεοκλαστών, μετατρέποντάς το σε ένα μεγάλο πολυπύρηνο κύτταρο ικανό να συμμετέχει στην απορρόφηση, δηλαδή στην απορρόφηση του οστικού ιστού, δρώντας μόνο στο ανοργανοποιημένο οστό, χωρίς να αλλάζει την πραγματική μήτρα του οστικού ιστού.

Η ωρίμανση και η διαφοροποίηση των οστεοβλαστών πραγματοποιούνται υπό την επίδραση διαφόρων ειδικών παραγόντων που επηρεάζουν τη διαδικασία μεταγραφής, ο σημαντικότερος από τους οποίους είναι η πρωτεΐνη Cbfal (έλαιο παράγοντα δέσμευσης πυρήνα· γνωστός και ως παράγοντας μεταγραφής 2 που σχετίζεται με το runt· RUNX2). Σε ποντίκια με ανεπάρκεια Cbfal/RUNX2, παρατηρείται σημαντική επιβράδυνση στη διαδικασία σχηματισμού οστού και δεν παρατηρείται ωρίμανση των κυττάρων OB. Αντίθετα, η χορήγηση ανασυνδυασμένου Cbfal σε ζώα προκαλεί έκφραση γονιδίων που είναι εγγενή στους οστεοβλάστες σε μη οστεογόνα κύτταρα. Ο σημαντικός ρόλος που διαδραματίζει το Cbfal/RUNX2 στη διαφοροποίηση και την ωρίμανση των οστεοβλαστών εκδηλώνεται επίσης στην ικανότητα της πρωτεΐνης να ρυθμίζει τη λειτουργία πολλών γονιδίων που εμπλέκονται στη σύνθεση πρωτεϊνών του οστικού ιστού: κολλαγόνο τύπου 1, οστεοποντίνη (OPN), οστεοκαλσίνη και σιαλοπρωτεΐνη. Η ανάπτυξη και η λειτουργική ικανότητα του OB επηρεάζονται επίσης από παρακρινείς ή/και αυτοκρινείς παράγοντες που ρυθμίζουν τη δραστηριότητα των ενδοπυρηνικών μεταγραφικών διεργασιών, τη σύνθεση του OPN και της οστεοκαλσίνης. Αυτά περιλαμβάνουν έναν αριθμό παραγόντων κυτταρικής ανάπτυξης, ρυθμιστές κυτοκινών και ορμονικές βιολογικά δραστικές ουσίες. Η υπόθεση ότι η ενεργοποίηση και η ρύθμιση της αναδιαμόρφωσης του οστικού ιστού είναι συνέπεια της αλληλεπίδρασης οστεοβλαστών και οστεοκλαστών έχει επιβεβαιωθεί σε πολυάριθμες ερευνητικές μελέτες. Σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των διαδικασιών αναδιαμόρφωσης των οστών επιτεύχθηκε με την ανακάλυψη του συστήματος κυτοκινών RANKL-RANK-OPG, το οποίο παίζει βασικό ρόλο στο σχηματισμό, τη διαφοροποίηση και τη δραστηριότητα των οστεοκλαστών. Η ανακάλυψη αυτού του συστήματος έγινε ο ακρογωνιαίος λίθος για την κατανόηση της παθογένεσης της οστεοπόρωσης, της οστεοκλαστογένεσης και της ρύθμισης της οστικής απορρόφησης, καθώς και άλλων διεργασιών που εμπλέκονται στην τοπική αναδιαμόρφωση των οστών. Η ρύθμιση της οστεοκλαστογένεσης πραγματοποιείται κυρίως από δύο κυτοκίνες: τον ενεργοποιητή υποδοχέα του πυρηνικού παράγοντα κάπα-Β (RANKL) και την OPG στο πλαίσιο της επιτρεπτικής δράσης του παράγοντα διέγερσης αποικιών μακροφάγων (M-CSF).

Ο RANKL είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται από οστεοβλαστικά κύτταρα, ενεργοποιημένα Τ λεμφοκύτταρα, η οποία ανήκει στην υπεροικογένεια του υποκαταστάτη του παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF) και αποτελεί το κύριο ερέθισμα για την ωρίμανση των οστεοκλαστών. Η μοριακή βάση των διακυτταρικών αλληλεπιδράσεων που περιλαμβάνουν το σύστημα RANKL-RANK-OPG μπορεί να αναπαρασταθεί ως εξής: Ο RANKL που εκφράζεται στην επιφάνεια των οστεοβλαστών συνδέεται με τον υποδοχέα RANK που βρίσκεται στις μεμβράνες των προδρόμων κυττάρων OC και επάγει τη διαδικασία διαφοροποίησης και ενεργοποίησης των οστεοκλαστών. Ταυτόχρονα, τα βλαστοκύτταρα του μυελού των οστών και τα βλαστοκύτταρα OB απελευθερώνουν M-CSF. Αυτός ο πολυπεπτιδικός αυξητικός παράγοντας, αλληλεπιδρώντας με τον υψηλής συγγένειας διαμεμβρανικό υποδοχέα του (c-fms), ενεργοποιεί την ενδοκυτταρική τυροσινική κινάση, διεγείροντας τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση του προδρόμου κυττάρου των οστεοκλαστών. Η πολλαπλασιαστική δράση του M-CSF αυξάνεται σημαντικά όταν ο OB εκτίθεται σε παραθορμόνη, βιταμίνη D3, ιντερλευκίνη 1 (IL-1), TNF και, αντίστροφα, μειώνεται υπό την επίδραση οιστρογόνων και OPG. Τα οιστρογόνα, αλληλεπιδρώντας με ενδοκυτταρικούς υποδοχείς OB, αυξάνουν την πολλαπλασιαστική και λειτουργική δραστηριότητα του κυττάρου, μειώνοντας ταυτόχρονα τη λειτουργία των οστεοκλαστών, διεγείροντας την παραγωγή OPG από τους οστεοβλάστες. Η OPG είναι ένας διαλυτός υποδοχέας για τον RANKL, που συντίθεται και απελευθερώνεται από τα οστεοβλαστικά κύτταρα, καθώς και από τα στρωματικά κύτταρα, τα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα και τα Β λεμφοκύτταρα. Η OPG δρα ως ενδογενής υποδοχέας-δόλωμα για τον RANKL, μπλοκάροντας την αλληλεπίδρασή του με τον δικό της υποδοχέα (RANK), και έτσι αναστέλλει τον σχηματισμό ώριμων πολυπύρηνων οστεοκλαστικών κυττάρων, διαταράσσοντας τη διαδικασία της οστεοκλαστογένεσης, μειώνοντας τη δραστηριότητα της απορρόφησης του οστικού ιστού. Συντιθέμενος και απελευθερούμενος από τα κύτταρα OB, ο RANKL είναι ένας ειδικός παράγοντας απαραίτητος για την ανάπτυξη και τη λειτουργία του OC. Ο RANKL αλληλεπιδρά με τον τροπικό υποδοχέα του RANK στη μεμβράνη του προδρόμου κυττάρου OC (ένας κοινός πρόδρομος για οστεοκλάστες και μονοκύτταρα/μακροφάγα), οδηγώντας σε ενδοκυτταρικούς καταρρακτώδεις γονιδιωματικούς μετασχηματισμούς. Το RANK επηρεάζει τον πυρηνικό παράγοντα κάπα-Β (NF-kB) μέσω της πρωτεΐνης TRAF6 που σχετίζεται με τον υποδοχέα, η οποία ενεργοποιεί και μετατοπίζει τον NF-kB από το κυτταρόπλασμα στον πυρήνα του κυττάρου.

Η συσσώρευση ενεργοποιημένου NF-kB αυξάνει την έκφραση της πρωτεΐνης NFATcl, η οποία αποτελεί ένα ειδικό έναυσμα που ξεκινά τη διαδικασία μεταγραφής ενδοκυτταρικών γονιδίων που σχηματίζουν τη διαδικασία οστεοκλαστογένεσης. Ο διαφοροποιημένος οστεοκλάστης καταλαμβάνει μια συγκεκριμένη θέση στην επιφάνεια του οστού και αναπτύσσει έναν εξειδικευμένο κυτταροσκελετό που του επιτρέπει να δημιουργήσει μια απομονωμένη κοιλότητα απορρόφησης, ένα μικροπεριβάλλον μεταξύ οστεοκλαστών και οστού. Η μεμβράνη OC που βλέπει προς την κοιλότητα που σχηματίζεται από το κύτταρο σχηματίζει πολλές πτυχές, αποκτά κυματοειδή εμφάνιση, η οποία αυξάνει σημαντικά την επιφάνεια απορρόφησης. Το μικροπεριβάλλον της δημιουργούμενης κοιλότητας απορρόφησης οξινίζεται με ηλεκτρογενή άντληση πρωτονίων σε αυτήν. Το ενδοκυτταρικό pH του OC διατηρείται με τη συμμετοχή της καρβονικής ανυδράσης II μέσω της ανταλλαγής ιόντων HCO3/Cl μέσω της αντιαπορροφητικής μεμβράνης του κυττάρου. Το ιονισμένο χλώριο διεισδύει στη μικροκοιλότητα απορρόφησης μέσω των καναλιών ανιόντων της κυματοειδούς μεμβράνης απορρόφησης, με αποτέλεσμα το pH στην κοιλότητα να φτάνει το 4,2-4,5. Το όξινο περιβάλλον δημιουργεί συνθήκες για την κινητοποίηση της οστικής φάσης και σχηματίζει βέλτιστες συνθήκες για την αποικοδόμηση της οργανικής μήτρας του οστικού ιστού με τη συμμετοχή της καθεψίνης Κ, ενός ενζύμου που συντίθεται και απελευθερώνεται στην κοιλότητα απορρόφησης από τα "όξινα κυστίδια" της ΟΚ. Η αυξημένη έκφραση του RANKL οδηγεί άμεσα στην ενεργοποίηση της οστικής απορρόφησης και σε μείωση της σκελετικής BMD. Η εισαγωγή ανασυνδυασμένου RANKL οδήγησε στην ανάπτυξη υπερασβεστιαιμίας μέχρι το τέλος της πρώτης ημέρας και μέχρι το τέλος της τρίτης - σε σημαντική απώλεια οστικής μάζας και μείωση της BMD. Η ισορροπία μεταξύ RANKL και OPG καθορίζει στην πραγματικότητα την ποσότητα του απορροφημένου οστού και τον βαθμό αλλαγής στην BMD. Πειράματα σε ζώα έχουν δείξει ότι η αυξημένη έκφραση της OPG σε ποντίκια οδηγεί σε αυξημένη οστική μάζα, οστεοπέτρωση και χαρακτηρίζεται από μείωση του αριθμού και της δραστηριότητας των οστεοκλαστών. Αντιθέτως, όταν το γονίδιο OPG είναι απενεργοποιημένο, παρατηρείται μείωση της οστικής πυκνότητας (BMD), σημαντική αύξηση στον αριθμό των ώριμων, πολυπύρηνων οστεοκλαστών, μείωση της οστικής πυκνότητας και εμφάνιση αυθόρμητων σπονδυλικών καταγμάτων.

Η υποδόρια χορήγηση ανασυνδυασμένης OPG σε ποντίκια σε δόση 4 mg/kg/ημέρα για μια εβδομάδα αποκατέστησε τους δείκτες BMD. Στο μοντέλο ανοσοενισχυτικής αρθρίτιδας σε αρουραίους, η χορήγηση OPG (2,5 και 10 mg/kg/ημέρα) για 9 ημέρες στο αρχικό στάδιο της παθολογικής διαδικασίας μπλόκαρε τη λειτουργία του RANKL και απέτρεψε την απώλεια οστικής και χόνδρινης μάζας. Τα πειράματα δείχνουν ότι η λειτουργία της OPG συνίσταται κυρίως στη μείωση ή τη σημαντική «απενεργοποίηση» των επιδράσεων που προκαλούνται από τον RANKL. Προς το παρόν, έχει καταστεί προφανές ότι η διατήρηση της σχέσης μεταξύ RANKL και OPG είναι μια σημαντική προϋπόθεση για τη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ της οστικής απορρόφησης και του σχηματισμού. Η σύζευξη αυτών των δύο διεργασιών, οι σχετικές συγκεντρώσεις RANKL και OPG στον οστίτη ιστό καθορίζουν τους κύριους καθοριστικούς παράγοντες της οστικής μάζας και αντοχής. Από την ανακάλυψη του συστήματος RANKL-RAMK-OPG ως της τελικής οδού για τον σχηματισμό και τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών, πολλοί ερευνητές έχουν επιβεβαιώσει τον ηγετικό ρόλο αυτού του κυτταρικού και μοριακού μηχανισμού στην παθογένεση της οστεοπόρωσης.

Ο ρόλος του συστήματος κυτοκινών rankl-rank-opg στη διαδικασία της αγγειακής ασβεστοποίησης

Η υπόθεση σχετικά με την παρουσία μιας κοινής παθογενετικής βάσης για την οστεοπόρωση και την αθηροσκλήρωση, μια ορισμένη ομοιότητα μεταξύ των μηχανισμών ανάπτυξης της οστεοπόρωσης και της αγγειακής ασβεστοποίησης επιβεβαιώνεται από πολλές πειραματικές και κλινικές παρατηρήσεις. Έχει αποδειχθεί ότι τα οστά και οι αγγειακοί ιστοί έχουν πολλές πανομοιότυπες ιδιότητες τόσο σε κυτταρικό όσο και σε μοριακό επίπεδο. Ο οστίτης ιστός και ο μυελός των οστών περιέχουν ενδοθηλιακά κύτταρα, προοστεοβλάστες και οστεοκλάστες - παράγωγα μονοκυττάρων, ενώ όλα αυτά είναι επίσης φυσιολογικά συστατικά των κυτταρικών πληθυσμών του αγγειακού τοιχώματος. Τόσο ο οστίτης ιστός όσο και το τοίχωμα των αρτηριακών αγγείων υπό τις συνθήκες της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας περιέχουν OPN, οστεοκαλσίνη, μορφογενετική πρωτεΐνη οστού, πρωτεΐνη Gla-πρωτεΐνη μήτρας, κολλαγόνο τύπου Ι και κυστίδια μήτρας. Στην παθογένεση της αθηροσκλήρωσης και της OP, τα μονοκύτταρα εμπλέκονται στη διαφοροποίηση σε μακροφάγα με αφρώδες κυτταρόπλασμα εντός του αγγειακού τοιχώματος και σε οστεοκλάστες στον οστίτη ιστό. Στο αγγειακό τοίχωμα υπάρχουν κυτταρικά στοιχεία που διαφοροποιούνται σε οστεοβλάστες σύμφωνα με τα στάδια σχηματισμού του οστικού OB, παράγοντας το ορυκτό συστατικό του οστού.

Θεμελιώδους σημασίας είναι το γεγονός ότι το σύστημα κυτοκινών RANKL-RANK-OPG, το οποίο ξεκινά την οστεοβλαστογένεση και την οστεοκλαστογένεση στον οστίτη ιστό, προκαλεί, μεταξύ άλλων, διαφοροποίηση των οστεοβλαστών και των OC, καθώς και τη διαδικασία της μεταλλοποίησης του τοιχώματος των αγγείων. Μεταξύ των συστατικών αυτού του συστήματος, που υποδεικνύουν άμεσα την ύπαρξη σχέσης μεταξύ οστεοπόρωσης και αθηροσκλήρωσης, η OPG προσελκύει τη μεγαλύτερη προσοχή των ερευνητών. Είναι γνωστό ότι η OPG εκφράζεται όχι μόνο από τα κύτταρα του οστικού ιστού, αλλά και από τα καρδιαγγειακά κύτταρα: μυοκαρδιοκύτταρα, λεία μυϊκά κύτταρα αρτηριών και φλεβών και αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα. Η OPG είναι ένας ρυθμιστής της αγγειακής ασβεστοποίησης, κάτι που επιβεβαιώθηκε στην πειραματική εργασία των S. Moropu et al., που πραγματοποιήθηκε σε άθικτα ποντίκια και ζώα με διαταραχή/απουσία του γονιδίου που παρέχει έκφραση OPG. Διαπιστώθηκε ότι τα ποντίκια με μειωμένη ικανότητα σύνθεσης OPG (OPG-/-), σε αντίθεση με την ομάδα ελέγχου των ζώων, εμφανίζουν ενεργοποίηση της διαδικασίας αρτηριακής ασβεστοποίησης σε συνδυασμό με την ανάπτυξη οστεοπόρωσης και πολλαπλών καταγμάτων οστών. Αντιθέτως, η εισαγωγή του γονιδίου που το συνθέτει σε ζώα με ανεπαρκή έκφραση OPG συνέβαλε στην καταστολή τόσο της διαδικασίας της οστικής απορρόφησης όσο και της αγγειακής ασβεστοποίησης.

Η φλεγμονή παίζει βασικό ρόλο σε όλα τα στάδια ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης, συνοδευόμενη από σημαντική αύξηση της συγκέντρωσης δεικτών φλεγμονής στο πλάσμα του αίματος - κυτοκινών (ιντερλευκίνη-1, α-TNF), οι οποίες, με τη σειρά τους, προκαλούν οστική απορρόφηση. Σύμφωνα με τη φλεγμονώδη φύση της ανάπτυξης της αθηροσκλήρωσης, η έκφραση και η απελευθέρωση OPG στην κυκλοφορία του αίματος και στους περιβάλλοντες ιστούς από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων πραγματοποιούνται υπό την επίδραση των προαναφερθέντων προφλεγμονωδών παραγόντων. Σε αντίθεση με τα στρωματικά κύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και ο αγγειακός λείος μυϊκός ιστός δεν ανταποκρίνονται στις αλλαγές στην περιεκτικότητα σε βιταμίνη D3 ή παραθορμόνη (PTH) στο πλάσμα του αίματος αυξάνοντας τη σύνθεση και την απελευθέρωση OPG. Η OPG αποτρέπει την έκτοπη ασβεστοποίηση που προκαλείται από τη βιταμίνη D3 στα αγγεία, αυξάνοντας ταυτόχρονα την περιεκτικότητα σε OPN, την κύρια μη κολλαγονώδη πρωτεΐνη μήτρας των οστών, η οποία δρα ως αναστολέας της αγγειακής μεταλλοποίησης και ως έναυσμα για τη σύνθεση και απελευθέρωση OPG από τα ενδοθηλιακά και τα λεία μυϊκά κύτταρα. Η OPN, αναστέλλοντας τη διαδικασία σχηματισμού μήτρας υδροξυαπατίτη (in vitro) και αγγειακής ασβεστοποίησης (in vivo), συντίθεται και απελευθερώνεται σε επαρκώς υψηλές συγκεντρώσεις από τα λεία μυϊκά κύτταρα του μέσου αγγειακού τοιχώματος και από τα μακροφάγα του έσω χιτώνα. Η σύνθεση της OPN συμβαίνει σε περιοχές με κυρίαρχη ανοργανοποίηση του αγγειακού τοιχώματος και ρυθμίζεται από προφλεγμονώδεις και οστεογενετικούς παράγοντες. Μαζί με την ιντεγκρίνη avb3, που συντίθεται από ενδοθηλιακά κύτταρα στις θέσεις της αθηρογένεσης, η OPN προκαλεί την εξαρτώμενη από τον NF-kB επίδραση της OPG στη διατήρηση της ακεραιότητας των ενδοθηλιακών κυττάρων. Έτσι, οι αυξημένες συγκεντρώσεις OPG στο πλάσμα και τα αγγεία που παρατηρούνται σε καρδιαγγειακές παθήσεις μπορεί να είναι συνέπεια της δραστηριότητας των ενδοθηλιακών κυττάρων τόσο υπό την επίδραση φλεγμονωδών δεικτών όσο και ως αποτέλεσμα του μηχανισμού OPN/avb3-HHTerpnHOBoro.

Η ενεργοποίηση του NF-kB στα μακροφάγα του αρτηριακού τοιχώματος και στο TC είναι επίσης ένας από τους σημαντικούς μηχανισμούς που συνδέουν την οστεοπόρωση και την αθηροσκλήρωση. Η αυξημένη δραστικότητα του NF-kB συμβαίνει ως αποτέλεσμα της δράσης των κυτοκινών που απελευθερώνονται από τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα στον αγγειακό έσω χιτώνα, γεγονός που συμβάλλει στην αύξηση της δραστικότητας της κινάσης σερίνης/θρεονίνης (Akt, πρωτεϊνική κινάση Β), ενός σημαντικού παράγοντα για τη λειτουργία, πρώτα απ 'όλα, των αγγειακών ενδοθηλιακών κυττάρων.

Έχει διαπιστωθεί ότι, ως αποτέλεσμα της αυξημένης δραστικότητας της πρωτεϊνικής κινάσης Β, παρατηρείται διέγερση της eNOS και αυξημένη σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου (NO), το οποίο εμπλέκεται στον μηχανισμό διατήρησης της ακεραιότητας των ενδοθηλιακών κυττάρων. Όπως και με την OPG, η σύνθεση και η απελευθέρωση του RANKL από τα ενδοθηλιακά κύτταρα πραγματοποιείται υπό την επίδραση φλεγμονωδών κυτοκινών, αλλά όχι ως αποτέλεσμα της δράσης της βιταμίνης D3 ή της PTH, οι οποίες είναι ικανές να αυξήσουν τη συγκέντρωση του RANKL σε OB ή στρωματικά κύτταρα.

Η αύξηση της συγκέντρωσης RANKL στα αρτηριακά και φλεβικά αγγεία επιτυγχάνεται επίσης ως αποτέλεσμα της ανασταλτικής δράσης του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα (TGF-Pj) στη διαδικασία έκφρασης OPG, η περιεκτικότητα του οποίου μειώνεται σημαντικά υπό την επίδραση αυτού του παράγοντα. Έχει πολυκατευθυντική επίδραση στην περιεκτικότητα RANKL στα οστά και τα αγγεία: στον οστίτη ιστό, ο TGF-Pj προάγει την έκφραση της OPG OB και, ως αποτέλεσμα, η OPG, που συνδέεται με τον RANKL, μειώνει τη συγκέντρωσή της και τη δραστηριότητα οστεοκλαστογένεσης. Στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων, ο TGF-Pj αυξάνει την αναλογία RANKL/OPG και, ως εκ τούτου, την περιεκτικότητα σε RANKL, αλληλεπιδρώντας με τον υποδοχέα RANK στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυτταρικών μεμβρανών με τη συμμετοχή ενδοκυτταρικών συστημάτων σηματοδότησης, διεγείρει την αγγειακή κυτταρική οστεογένεση, ενεργοποιεί τη διαδικασία ασβεστοποίησης, πολλαπλασιασμού και κυτταρικής μετανάστευσης, καθώς και αναδιαμόρφωσης της μήτρας. Το αποτέλεσμα της νέας ιδέας, βασισμένης στην τρέχουσα κατανόηση του κυτταρικού και μοριακού μηχανισμού της οστικής αναδιαμόρφωσης στην οστεοπόρωση και τη διαδικασία της αθηροσκλήρωσης, και η διευκρίνιση του ηγετικού ρόλου του συστήματος κυτοκίνης RANKL-RANK-OPG στην εφαρμογή αυτών των ασθενειών, ήταν η σύνθεση ενός φαρμάκου νέας γενιάς - της δενοσουμάμπης. Η δενοσουμάμπη (Prolia; Amgen Incorporation) είναι ένα ειδικό ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα με υψηλό βαθμό τροπισμού για τον RANKL, μπλοκάροντας τη λειτουργία αυτής της πρωτεΐνης. Πολυάριθμες εργαστηριακές και κλινικές μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι η δενοσουμάμπη, επιδεικνύοντας υψηλή ικανότητα μείωσης της δραστικότητας του RANKL, επιβραδύνει σημαντικά και εξασθενεί τον βαθμό οστικής απορρόφησης. Επί του παρόντος, η δενοσουμάμπη χρησιμοποιείται ως φάρμακο πρώτης γραμμής, μαζί με διφωσφονικά, σε ασθενείς με συστηματική οστεοπόρωση για την πρόληψη καταγμάτων οστών. Ταυτόχρονα, οι S. Helas et al. διαπίστωσαν την ανασταλτική επίδραση της δενοσουμάμπης στην ικανότητα του RANKL να εφαρμόσει τη διαδικασία της αγγειακής ασβεστοποίησης. Έτσι, τα δεδομένα που ελήφθησαν ανοίγουν νέες δυνατότητες για την επιβράδυνση της εξέλιξης της οστεοπόρωσης και της αγγειακής αθηροσκλήρωσης, την πρόληψη της ανάπτυξης καρδιαγγειακών επιπλοκών στην οστεοπόρωση και τη διατήρηση της υγείας και της ζωής των ασθενών.

S. Sagalovsky, Richter. Παθοφυσιολογική ενότητα ανάπτυξης οστεοπόρωσης και αθηροσκλήρωσης των αγγείων // Διεθνές Ιατρικό Περιοδικό - Τεύχος 4 - 2012