Ηπατική ανεπάρκεια στη χημειοθεραπεία του καρκίνου

Δεν υπάρχει γενικά αποδεκτός ορισμός της ηπατικής ανεπάρκειας (LF). Πολλοί κλινικοί γιατροί κατανοούν την LF ως ένα σύνδρομο που αναπτύσσεται σε οξείες ή χρόνιες ηπατικές παθήσεις, ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός του οποίου είναι η ηπατοκυτταρική ανεπάρκεια και η πυλαία υπέρταση.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Επιδημιολογία

Η φαρμακευτική ηπατίτιδα ποικίλης σοβαρότητας αναπτύσσεται στο 2-10% των νοσηλευόμενων ασθενών με καρκίνο.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Αιτιολογικό

Σε ηλικιωμένους ασθενείς, η ηπατοτοξική δράση των φαρμάκων αυξάνεται, γεγονός που συμβάλλει στην ανάπτυξη ηπατικής ανεπάρκειας, αυτό οφείλεται στη μείωση της δραστηριότητας των ενζύμων που εμπλέκονται στον βιομετασχηματισμό των φαρμάκων, στη μείωση του όγκου του ήπατος και στη μείωση της ηπατικής ροής αίματος.

[ 11 ]

Πώς αναπτύσσεται η ηπατική ανεπάρκεια κατά τη διάρκεια της χημειοθεραπείας για τον καρκίνο;

Ο μεταβολισμός των φαρμάκων στο ήπαρ μπορεί να χωριστεί, αν και κάπως υπό όρους, σε φάσεις:

• Φάση 1 - μεταβολισμός που περιλαμβάνει το μικροσωμικό κλάσμα των ηπατοκυττάρων, τις μονοοξυγενάσες, την αναγωγάση του κυτοχρώματος C και το κυτόχρωμα P450. Ο γενικός συμπαράγοντας σε αυτά τα συστήματα είναι η αναγμένη NADP.
• Φάση 2 - βιομετασχηματισμός, στον οποίο υφίστανται τα φάρμακα ή οι μεταβολίτες τους, η ουσία της φάσης είναι η σύζευξη μεταβολιτών με ενδογενή μόρια. Τα ενζυμικά συστήματα που παρέχουν σύζευξη δεν είναι ειδικά για το ήπαρ, βρίσκονται σε αρκετά υψηλές συγκεντρώσεις.
• Φάση 3 - ενεργή μεταφορά και απέκκριση βιομετασχηματισμένων προϊόντων με χολή και ούρα.

Υπάρχουν διάφοροι κύριοι μηχανισμοί ηπατικής βλάβης που προκαλείται από φάρμακα:

• Διαταραχή των μεταβολικών διεργασιών στα ηπατοκύτταρα (ειδικά στη ζώνη του ακινού).
• Τοξική καταστροφή υποκυτταρικών δομών.
• Επαγωγή ανοσολογικών αποκρίσεων.
• Καρκινογένεση.
• Διαταραχή της παροχής αίματος στα ηπατοκύτταρα.
• Επιδείνωση προϋπάρχουσας ηπατοκυτταρικής βλάβης.

Λίστα ηπατοτοξικών φαρμάκων

Συμπτώματα ηπατικής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας για τον καρκίνο

Οι κλινικές και μορφολογικές εκδηλώσεις της φαρμακευτικής ηπατικής βλάβης ταξινομούνται σε νέκρωση ηπατοκυττάρων των ζωνών III και I των λοβών, μιτοχονδριακές κυτταροπάθειες, στεατοηπατίτιδα, ηπατική ίνωση, αγγειακή βλάβη, οξεία και χρόνια ηπατίτιδα, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, οξεία και χρόνια χολόσταση, χολαγγειίτιδα, στάση χολής.

Η ηπατοκυττάρωση της ζώνης III της ακινούς εμφανίζεται κατά τη χρήση παρακεταμόλης, σαλικυλικών και κοκαΐνης. Η ηπατοκυττάρωση σε αυτόν τον τύπο ηπατικής βλάβης που προκαλείται από φάρμακα προκαλείται από ενεργούς μεταβολίτες φαρμάκων που έχουν υψηλή πολικότητα. Αυτά τα ενδιάμεσα έχουν έντονο αλκυλιωτικό ή ακετυλιωτικό αποτέλεσμα, το οποίο συνοδεύεται από μείωση της ενδοκυτταρικής αποτοξίνωσης και χαρακτηρίζεται από σημαντική μείωση της περιεκτικότητας σε γλουταθειόνη (ενδογενές πεπτίδιο), έναν από τους σημαντικότερους ενδοκυτταρικούς παράγοντες αποτοξίνωσης. Η κλινική πορεία περιλαμβάνει βλάβη σε άλλα όργανα και συστήματα, ιδιαίτερα στα νεφρά, η οποία εκφράζεται με παραβίαση των λειτουργιών τους, έως και την ανάπτυξη οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.

Η νέκρωση των ηπατοκυττάρων της πρώτης ζώνης του ακίνου προκαλείται από παρασκευάσματα σιδήρου και οργανοφωσφορικές ενώσεις όταν λαμβάνονται από το στόμα σε μεγάλες δόσεις. Στην κλινική εικόνα, δεν υπάρχουν έντονα σημάδια νεφρικής εμπλοκής στη διαδικασία, αλλά συχνά παρατηρείται βλάβη στο γαστρεντερικό σωλήνα (γαστρίτιδα και εντερίτιδα).

Οι μιτοχονδριακές κυτταροπάθειες σχετίζονται με τη χρήση αντιβιοτικών τετρακυκλίνης (δοξυκυκλίνη) και νουκλεοσιδικών αναλόγων για τη θεραπεία ιογενών λοιμώξεων (διδανοσίνη, ζιδοβουδίνη). Ο μηχανισμός της τοξικής δράσης οφείλεται στον αποκλεισμό των ενζύμων της αναπνευστικής αλυσίδας στα μιτοχόνδρια. Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά της βλάβης του ηπατικού παρεγχύματος χαρακτηρίζονται από νέκρωση ηπατοκυττάρων, κυρίως στη ζώνη III. Από κλινική άποψη, παρατηρούνται υπεραμμωνιαιμία, γαλακτική οξέωση, υπογλυκαιμία, δυσπεπτικό σύνδρομο και πολυνευροπάθειες.

Η στεατοηπατίτιδα προκαλείται από τη χρήση συνθετικών οιστρογόνων, ανταγωνιστών ιόντων ασβεστίου και ανθελονοσιακών φαρμάκων. Κλινικά, η βλάβη παρουσιάζεται πολύ ευρέως, από ασυμπτωματική αύξηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών έως την ανάπτυξη κεραυνοβόλου ηπατικής ανεπάρκειας (2-6% των περιπτώσεων φαρμακευτικής βλάβης αυτού του τύπου), ενώ είναι επίσης πιθανή η ανάπτυξη χολοστατικού συνδρόμου.

Η ίνωση του ήπατος σχετίζεται με τη χρήση κυτταροστατικών, ρετινοειδών και ενώσεων αρσενικού. Η ίνωση ποικίλου βαθμού σοβαρότητας ως μορφολογική διαδικασία αναπτύσσεται με βλάβη στο ηπατικό παρέγχυμα σχεδόν οποιουδήποτε τύπου. Ωστόσο, σε ορισμένες παραλλαγές της ηπατικής βλάβης που προκαλείται από φάρμακα, αυτό το μορφολογικό χαρακτηριστικό είναι το κύριο, με τον ινώδη ιστό να σχηματίζεται κυρίως στους περικολπικούς χώρους, προκαλώντας διαταραχή της ροής του αίματος στα κολποειδή και, σε πολύ μικρότερο βαθμό, διαταραχή της λειτουργίας των ηπατοκυττάρων. Κλινική εκδήλωση - μη κιρρωτική πυλαία υπέρταση.

Οι αγγειακές αλλοιώσεις αντιπροσωπεύονται από πελίωση, φλεβοαποφρακτική νόσο και διαστολή των κολποειδών. Η εξέταση του ασθενούς αποκαλύπτει διόγκωση του ήπατος, ασκίτη, έντονη κυτταρόλυση και ήπιο ίκτερο στο αρχικό στάδιο.

• Η επέκταση των κολποειδών εντοπίζεται κυρίως στη ζώνη Ι του ακίνου· η διαδικασία παρατηρείται με τη χρήση αντισυλληπτικών, αναβολικών στεροειδών και αζαθειοπρίνης.
• Η πελίωση είναι μια μορφολογική παραλλαγή της φαρμακευτικής ηπατικής βλάβης, στην οποία σχηματίζονται μεγάλες κοιλότητες γεμάτες με αίμα. Αυτή η ηπατική βλάβη προκαλείται από τη χρήση αντισυλληπτικών, ανδρογόνων, αναβολικών στεροειδών, αντιοιστρογόνων φαρμάκων (ταμοξιφαίνη) και αντιγοναδοτροπικών φαρμάκων.
• Η φλεβοαποφρακτική νόσος σχετίζεται συχνότερα με τη χρήση κυτταροστατικών (κυκλοφωσφαμίδη, παράγωγα ουρίας) και χαρακτηρίζεται από βλάβη στις μικρές ηπατικές φλέβες της τρίτης ζώνης του ακίνου, οι οποίες είναι ιδιαίτερα ευαίσθητες σε τοξικούς παράγοντες.

Έχει περιγραφεί οξεία ηπατίτιδα με τη χρήση αντιφυματικών φαρμάκων (ισονιαζίδη), αμινογλυκοσιδών, αντιμυκητιασικών φαρμάκων (κετοκοναζόλη, φλουκοναζόλη), ανδρογόνων (φλουταμίδη), είναι αδύνατο να προβλεφθεί η ανάπτυξη οξείας ηπατίτιδας. Η ηπατική βλάβη ανιχνεύεται περίπου 5-8 ημέρες μετά την έναρξη της λήψης του φαρμάκου. Η προικτερική περίοδος χαρακτηρίζεται από μη ειδικά συμπτώματα ανορεξίας, δυσπεψίας, αδυναμίας. Στην ικτερική περίοδο παρατηρούνται αχόλα, σκούρο χρώμα ούρων, ηπατομεγαλία, που συσχετίζεται με αύξηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών. Όταν διακοπεί το φάρμακο που πιθανώς προκάλεσε την ασθένεια, η υποχώρηση των κλινικών συμπτωμάτων εμφανίζεται γρήγορα, αλλά μπορεί να αναπτυχθεί κεραυνοβόλος ηπατική ανεπάρκεια. Είναι αδύνατο να διακριθεί κλινικά και μορφολογικά η ηπατική βλάβη αυτού του τύπου από την οξεία ιογενή ηπατίτιδα. η σοβαρότητα της φλεγμονώδους διήθησης ποικίλλει και συχνά αναπτύσσεται νέκρωση.

Η χρόνια ηπατίτιδα μοιάζει με την αυτοάνοση ηπατίτιδα στα συμπτώματά της: δεν υπάρχουν δείκτες ιογενούς λοίμωξης και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να ανιχνευθούν αυτοαντισώματα. Η χρόνια φαρμακευτική ηπατίτιδα συχνά ανιχνεύεται τυχαία, χωρίς προηγουμένως διαγνωσμένο επεισόδιο οξείας ηπατίτιδας. Η μορφολογική εικόνα χαρακτηρίζεται κυρίως από κυψελοειδή και περιπυλαία εντόπιση των βλαβών, την παρουσία μεγάλου αριθμού πλασματοκυττάρων στο διήθημα και μερικές φορές από έντονη ίνωση. Από τα φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν ηπατική βλάβη αυτού του τύπου, μπορούν να παρατηρηθούν η ισονιαζίδη, τα νιτροφουράνια και τα αντιβιοτικά.

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας προκαλούνται από σουλφοναμίδες, ΜΣΑΦ, αντιθυρεοειδικά και αντισπασμωδικά. Η μορφολογική εικόνα είναι «ποικίλη» νέκρωση, εμπλοκή των χοληφόρων αγωγών στη διαδικασία, σημαντική ηωσινοφιλική διήθηση του ηπατικού παρεγχύματος, σχηματισμός κοκκιωμάτων. Η κλινική εικόνα της ηπατικής βλάβης είναι ποικίλη, από εκδηλώσεις συνηθισμένης οξείας ηπατίτιδας με μέτρια δραστηριότητα έως μορφές υψηλής δραστηριότητας με σοβαρό ίκτερο, αρθρίτιδα, δερματική αγγειίτιδα, ηωσινοφιλία και αιμόλυση.

Η σωληναριακή χολόσταση αναπτύσσεται κατά τη λήψη ορμονικών φαρμάκων (ανδρογόνα, οιστρογόνα) που περιέχουν δακτύλιο κυκλοπεντανίου υπερυδροφαινανθρενίου. Επιπλέον, αυτή η παθολογία του ήπατος προκαλείται από αναβολικά στεροειδή, κυκλοσπορίνη Α. Η παθοφυσιολογία της διαδικασίας βασίζεται σε μείωση της ροής της χολής, η οποία δεν εξαρτάται από τα χολικά οξέα, μείωση της ρευστότητας των ημιτονοειδών μεμβρανών και της συσταλτικότητας των περισωληναριακών μικροϊνιδίων και διαταραχή της πυκνότητας των μεσοκυττάριων επαφών. Το μορφολογικό σημάδι είναι η διατηρημένη αρχιτεκτονική του ήπατος, το χολοστατικό συστατικό επηρεάζει κυρίως τη ζώνη III του ακινού με την ανάπτυξη μιας ασθενώς εκφρασμένης κυτταρικής αντίδρασης. Οι κύριες κλινικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν κνησμό του δέρματος με ασήμαντο επίπεδο χολερυθρίνης, παροδική αύξηση της δραστικότητας των τρανσαμινασών, ενώ δεν καταγράφεται πάντα αύξηση της δραστικότητας της αλκαλικής φωσφατάσης (AP), συχνά παραμένει εντός των φυσιολογικών τιμών.

Στην παρεγχυματική-σωληνωτή χολόσταση, παρατηρείται πιο σημαντική βλάβη στα ηπατοκύτταρα. Τα κύρια φάρμακα που προκαλούν αυτόν τον τύπο ηπατικής βλάβης είναι οι σουλφοναμίδες, οι πενικιλίνες, τα μακρολίδια (ερυθρομυκίνη). Η μορφολογική εικόνα αντιπροσωπεύεται από ένα χολοστατικό συστατικό, κυρίως στις ζώνες III και I του ακινίου, με έντονη κυτταρική αντίδραση που εντοπίζεται κυρίως πυλαία, ενώ τα ηωσινόφιλα βρίσκονται σε μεγάλες ποσότητες στο διήθημα, ενώ είναι επίσης πιθανός ο σχηματισμός κοκκιώματος. Ένα κλινικά διακριτικό χαρακτηριστικό είναι ένα μακροχρόνιο χολοστατικό σύνδρομο (αρκετοί μήνες ή χρόνια, παρά την απόσυρση του φαρμάκου).

Ενδοπορική χολόσταση. Οι πόροι και τα σωληνάρια είναι γεμάτα με θρόμβους που περιέχουν χολερυθρίνη και συμπυκνωμένη χολή, χωρίς φλεγμονώδη αντίδραση στους περιβάλλοντες ιστούς. Αυτή η φαρμακευτική ηπατική βλάβη είναι πολύ σπάνια (παρόμοια αντίδραση έχει περιγραφεί με τη χρήση μόνο βενοξυπροφαίνης, η θεραπεία με την οποία απαγορεύεται επί του παρόντος).

Η χολική λάσπη χαρακτηρίζει τη διαταραχή της διέλευσης της χολής μέσω των εξωηπατικών πόρων. Αυτό το φαινόμενο προκαλείται από τη διαταραχή της μεταφοράς χολικών οξέων στο ήπαρ και την απέκκριση λιπιδίων με τη χολή. Οι αλλαγές στις φυσικοχημικές ιδιότητες της χολής συνδυάζονται με την αύξηση της περιεκτικότητας σε άλατα ασβεστίου των φαρμάκων. Τα κύρια φάρμακα, η χρήση των οποίων σχετίζεται με την ανάπτυξη του συνδρόμου λάσπης, είναι τα κεφαλοσπορινικά αντιβιοτικά (κεφτριαξόνη, κεφταζιδίμη). Κλινικά, η λάσπη είναι συχνά ασυμπτωματική, αλλά ορισμένοι ασθενείς αναπτύσσουν μια κρίση χοληφόρου κολικού.

Η σκληρυντική χολαγγειίτιδα αναπτύσσεται όταν χορηγούνται αντινεοπλασματικοί παράγοντες (5-φθοροουρακίλη, σισπλατίνη) απευθείας στην ηπατική αρτηρία, ακτινοθεραπεία με ακτινοβολία της κάτω κοιλίας. Η κλινική εικόνα χαρακτηρίζεται από επίμονη και επίμονη χολόσταση. Το κύριο σημάδι με το οποίο αυτή η επιπλοκή μπορεί να διακριθεί από την πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα είναι η ατέλεια των παγκρεατικών πόρων.

Διαγνωστικά

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Εργαστηριακή έρευνα

Για την αξιολόγηση της βλάβης στα ηπατοκύτταρα, χρησιμοποιούνται κλινικές και βιοχημικές μελέτες της κυτταρικής ακεραιότητας, της απεκκριτικής ικανότητας και της χολόστασης, της ηπατικής λειτουργίας, της μεσεγχυματικής δραστηριότητας και της ανοσολογικής απόκρισης.

Μελέτη ακεραιότητας κυττάρων

Τα κλινικά συμπτώματα εκφράζονται με δηλητηρίαση και ίκτερο ποικίλης σοβαρότητας. Οι ενζυμικές δοκιμασίες είναι εξαιρετικά ευαίσθητοι δείκτες της κυτταρόλυσης των ηπατοκυττάρων, γεγονός που καθορίζει τον ρόλο τους στην πρωτογενή διάγνωση της οξείας ηπατίτιδας διαφόρων αιτιολογιών. Υπολογίζεται ο λόγος AST/ALT, συνήθως κοντά στο 1. Η μείωσή του σε λιγότερο από 0,7 επιβεβαιώνει επιπλέον την ηπατική νόσο, και η αύξηση σε περισσότερο από 1,3 - μη ηπατική γένεση της υπερενζυμαιμίας. Μια ιδιαίτερα σημαντική μείωση του λόγου θεωρείται δείκτης σοβαρής ηπατικής βλάβης. Για την αξιολόγηση της φύσης της υπερενζυμαιμίας, της ηπατογενετικής της εξάρτησης, χρησιμοποιούνται μελέτες της δραστηριότητας των λεγόμενων ηπατικών ενζύμων - αφυδρογονάση σορβιτόλης (SDH), αλδολάση φρουκτόζης-1-φωσφορικής, ουροκινάση και ορισμένα άλλα. Η πιο σοβαρή βλάβη στα ηπατικά κύτταρα συμβαίνει λόγω της καταστροφής των μιτοχονδρίων και συνοδεύεται από αύξηση του επιπέδου της γλουταμινικής αφυδρογονάσης (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Μελέτη απεκκριτικής ικανότητας και χολόστασης

Οι δείκτες μεταβολισμού της χολερυθρίνης συμπληρώνουν σημαντικά την κλινική αξιολόγηση του ίκτερου και καθορίζουν τον βαθμό βλάβης στο ηπατικό παρέγχυμα. Τα αποτελέσματα του ξεχωριστού ποσοτικού προσδιορισμού των ελεύθερων και δεσμευμένων κλασμάτων χολερυθρίνης στο αίμα είναι πιο ενημερωτικά. Ο δείκτης χολερυθρίνης χαρακτηρίζει την αναλογία του δεσμευμένου κλάσματος προς τη συνολική του περιεκτικότητα στην ιογενή ηπατίτιδα και φτάνει το 50-60%, ενώ υπό φυσιολογικές συνθήκες το δεσμευμένο κλάσμα απουσιάζει ή η περιεκτικότητά του δεν υπερβαίνει το 20-25%. Η διευκρίνιση της φύσης του ίκτερου (επικράτηση κυτταρόλυσης ή χολόστασης) είναι σημαντική για την τεκμηρίωση του θεραπευτικού σχεδίου του ασθενούς και την επιλογή των πιο ορθολογικών θεραπευτικών παραγόντων. Η χολόσταση είναι μια λειτουργική έννοια που χαρακτηρίζει μια παραβίαση της εκροής της χολής. Συνεπώς, όχι μόνο οι χολικές χρωστικές (γλυκουρονίδια χολερυθρίνης), όπως στον ίκτερο κυτταρολυτικής φύσης, αλλά και άλλα συστατικά της χολής (χολικά οξέα, χοληστερόλη, απεκκριτικά ένζυμα, δηλαδή αλκαλική φωσφατάση, λευκίνη αμινοπεπτιδάση (LAP), γ-γλουταμυλτρανσπεπτιδάση (SGT), και σε περίπτωση παρατεταμένης χολόστασης, χαλκός) συσσωρεύονται στο ήπαρ και το αίμα. Η εμφάνιση του ίκτερου από μόνη της δεν υποδηλώνει την ανάπτυξη χολόστασης. Τα σημάδια διαταραχής της εκροής της χολής είναι πολύ λιγότερο συχνά στις ανικτερικές μορφές ηπατικής ανεπάρκειας. Το κριτήριο για τη χολόσταση σε αυτή την περίπτωση είναι τα δεδομένα υπερήχων του ήπατος, η ανίχνευση διασταλμένων χοληφόρων αγωγών.

Δοκιμές ηπατικής λειτουργίας

Σε περίπτωση εκτεταμένης βλάβης στο ηπατικό παρέγχυμα ή κεραυνοβόλου PN, η σύνθεση σχεδόν όλων των πρωτεϊνών του πλάσματος μειώνεται. Η μείωση του επιπέδου της αλβουμίνης, της χολινεστεράσης (ChE) και των παραγόντων πήξης στο πλάσμα συνοδεύει χρόνιες ηπατικές παθήσεις.

Μελέτη της μεσεγχυματικής δραστηριότητας

Η μελέτη διεξάγεται προσδιορίζοντας τα επίπεδα των γ-σφαιρινών, των ανοσοσφαιρινών και του πεπτιδίου προκολλαγόνου-III. Οι χρόνιες ηπατικές παθήσεις συνοδεύονται από αυξημένα επίπεδα γ-σφαιρινών, IgA, IgG και IgM. Επιπλέον, η ανοσοσφαιριναιμία υποδηλώνει έντονες αυτοάνοσες διεργασίες.

Αξιολόγηση της ανοσολογικής απόκρισης

Αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται για τη διαφορική διάγνωση και την αξιολόγηση της πορείας των ηπατικών παθήσεων.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Ενόργανη έρευνα

Για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων διαφόρων κλινικών και βιοχημικών μελετών, χρησιμοποιούνται ενόργανες μελέτες όπως αξονική τομογραφία, σπινθηρογράφημα ήπατος, υπερηχογράφημα και λαπαροσκόπηση.

Θεραπεία ηπατικής ανεπάρκειας κατά τη διάρκεια χημειοθεραπείας για τον καρκίνο

Το πρόγραμμα θεραπείας θα πρέπει να είναι ολοκληρωμένο και να περιλαμβάνει δύο κύριους τομείς (αιτιοτροπική και παθογενετική θεραπεία). Η αιτιοτροπική θεραπεία στοχεύει στη διόρθωση της αντινεοπλασματικής θεραπείας και διεξάγεται σύμφωνα με τις συστάσεις του ΠΟΥ, ο οποίος διακρίνει πέντε βαθμούς έντασης παρενεργειών των αντινεοπλασματικών φαρμάκων και εκδηλώσεων ηπατοτοξικότητας από 0 - απουσία εκδηλώσεων έως 4 - ηπατικό κώμα. Λαμβάνοντας αυτό υπόψη, έχει αναπτυχθεί μια προσαρμογή των κυτταροστατικών δόσεων ανάλογα με τη λειτουργία του ήπατος. Εάν οι εργαστηριακές παράμετροι συνεχίσουν να αποκλίνουν από το φυσιολογικό επίπεδο, συνιστάται η διακοπή της αντινεοπλασματικής θεραπείας.

Μείωση της δόσης των ανθρακυκλινών κατά 50%, άλλων κυτταροστατικών κατά 25% με αύξηση του επιπέδου της συνολικής χολερυθρίνης κατά 1,26-2,5 φορές, τρανσαμινασών κατά 2-5 φορές.

Μείωση της δόσης των ανθρακυκλινών κατά 75%, άλλων κυτταροστατικών κατά 50% με αύξηση του επιπέδου της συνολικής χολερυθρίνης κατά 2,6-5 φορές, τρανσαμινασών κατά 5,1-10 φορές.

Το πρόγραμμα παθογενετικής θεραπείας διακρίνει μεταξύ βασικής και μη ειδικής θεραπείας.

Η βασική θεραπεία είναι ένα σύνολο μέτρων που δεν σχετίζονται με τη χρήση φαρμάκων και αποσκοπούν στη διασφάλιση ενός προστατευτικού σχήματος και επαρκούς θεραπευτικής διατροφής.

Η μη ειδική φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει την ομαλοποίηση της ομοιόστασης αμινοξέων και ηλεκτρολυτών, την επίτευξη θετικού ισοζυγίου αζώτου, την πρόληψη και θεραπεία της ΠΕ, καθώς και την αποτοξίνωση και τη μεταβολική θεραπεία.

Φαρμακευτική αγωγή

Η φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει τη χρήση φαρμάκων με στοχευμένη επίδραση στην ηπατική βλάβη, φαρμάκων που μειώνουν την απορρόφηση της αμμωνίας που σχηματίζεται στο κόλον και φαρμάκων που βελτιώνουν τον σχηματισμό αμμωνίας στο ήπαρ.

Φάρμακα που μειώνουν τον σχηματισμό και την απορρόφηση αμμωνίας και άλλων τοξινών που σχηματίζονται στο παχύ έντερο.

Λακτουλόζη 10-30 ml 3 φορές την ημέρα, λακτιτόλη 0,3-0,5 g/kg την ημέρα. Η δόση επιλέγεται ξεχωριστά, είναι βέλτιστη εάν επιτυγχάνονται μαλακά κόπρανα 2-3 φορές την ημέρα όταν συνταγογραφείται.

Αντιβιοτικά (ριφαξιμίνη, σιπροφλοξασίνη, μετρονιδαζόλη). Η αποτελεσματικότητα των αντιβιοτικών είναι παρόμοια με αυτή της λακτουλόζης. Επιπλέον, τα αντιβιοτικά ανακουφίζουν από τα συμπτώματα της ΠΕ ταχύτερα και είναι καλύτερα ανεκτά από τη λακτουλόζη. Ένα σημαντικό μειονέκτημα της αντιβιοτικής θεραπείας είναι η περιορισμένη διάρκεια χρήσης τους (5-7 ημέρες).

Το οπλοστάσιο φαρμάκων με στοχευμένη δράση για την ηπατική βλάβη είναι μικρό. Σε αυτά περιλαμβάνονται η αδεμεθειονίνη, το ουρσοδεοξυχολικό οξύ (UDCA), τα απαραίτητα φωσφολιπίδια, η φλουμεκινόλη και η μεταδοξίνη.

Η αδεμετιονίνη διατίθεται σε φιαλίδια με λυοφιλοποιημένο προϊόν για ενέσεις και σε δισκία με εντερική επικάλυψη. Το φάρμακο χορηγείται αρχικά παρεντερικά στα 5-10 ml (400-800 mg) ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκά για 10-14 ημέρες, στη συνέχεια 400-800 mg (1-2 δισκία) 2 φορές την ημέρα. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 30 ημέρες. Εάν είναι απαραίτητο, είναι δυνατή η παράταση ή η επανάληψη της αγωγής. Οι ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο απαιτούν συνεχή λήψη αδεμετιονίνης καθ' όλη τη διάρκεια της χημειοθεραπείας. Δεν υπάρχουν αντενδείξεις για τη χρήση της αδεμετιονίνης.

Ενδείξεις χρήσης:

• η εμφάνιση ίκτερου και υπερφερμεναιμίας (αύξηση των τρανσαμινασών κατά 5 φορές ή περισσότερο) με τοξική ή ιογενή ηπατίτιδα, με χολόσταση,
• ασθενείς που αρχικά είχαν μολυνθεί με ιούς ηπατίτιδας Β και C,
• πρόληψη της ηπατοτοξικότητας σε ασθενείς με ιστορικό ηπατικής βλάβης από προηγούμενους κύκλους πολυχημειοθεραπείας,
• μείωση των ήδη ανεπτυγμένων εκδηλώσεων ηπατοπάθειας,
• προγραμματισμένη πολυχημειοθεραπεία υψηλής δόσης,
• μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Το UDCA είναι ένα τριτοταγές χολικό οξύ που σχηματίζεται στα ηπατοκύτταρα και στο έντερο, υδρόφιλο και μη τοξικό. Κατά τη συνταγογράφηση φαρμάκων, λαμβάνονται υπόψη οι ακόλουθοι μηχανισμοί: χολερετική, ανοσοτροποποιητική, χολερετική, αντιινωτική δράση, καθώς και κυτταροπροστατευτική δράση, η οποία στοχεύει στα ηπατοκύτταρα και τους χοληφόρους πόρους. Συνταγογραφείται σε 10-15 mg / kg ημερησίως μέχρι να υποχωρήσει η χολόσταση. Οι χολερετικοί παράγοντες βοηθούν στη διατήρηση της έκκρισης της χολής και στην πρόληψη της πάχυνσης της χολής. Συνιστάται η χρήση φαρμάκων μόνο μετά την πλήρη παύση της αχολίας, διαφορετικά η διέγερση της έκκρισης της χολής μπορεί να προκαλέσει χολική υπέρταση και να συμβάλει στην εξέλιξη της χολόστασης.

Χολερετικά φάρμακα που περιέχουν χολή χολή (χρησιμοποιείται μετά τα γεύματα), άνθη αθάνατης, μετάξι καλαμποκιού, χολερετικά εγχύματα, φλακουμίνη, τανακεχόλη, εκχύλισμα καρπού αγριοτριανταφυλλιάς, λιποδιαλυτές βιταμίνες ρετινόλη + βιταμίνη Ε, βιταμίνη Ε, ρετινόλη.

Τα φωσφολιπίδια ή φωσφογλυκερίδια ανήκουν στην κατηγορία των εξαιρετικά εξειδικευμένων λιπιδίων, είναι εστέρες γλυκεροφωσφορικού οξέος. Η κύρια λειτουργία τους είναι να σχηματίζουν ένα διπλό λιπιδικό στρώμα στις κυτταρικές μεμβράνες. Το συνιστώμενο σχήμα για τη λήψη φωσφολιπιδίων + πολυβιταμινών είναι 2 κάψουλες 2-4 φορές την ημέρα για τουλάχιστον 2-3 μήνες, φωσφολιπίδια - 2-4 αμπούλες των 5 ml για 4-6 εβδομάδες (1 αμπούλα περιέχει 250 mg απαραίτητων φωσφολιπιδίων), οι κάψουλες συνταγογραφούνται 3 φορές την ημέρα, 4-6 εβδομάδες (πριν από τα γεύματα). Κατά τη συνταγογράφηση φαρμάκων αυτής της ομάδας, είναι δυνατό να επιτευχθούν κλινικά σημαντικά αποτελέσματα:

• μείωση του επιπέδου των δεικτικών ηπατικών ενζύμων στο πλάσμα του αίματος,
• μείωση της υπεροξείδωσης λιπιδίων,
• μείωση της σοβαρότητας της βλάβης της μεμβράνης,
• επιτάχυνση της αναγέννησης των ηπατοκυττάρων,
• βελτίωση των μεταβολικών διεργασιών που συμβαίνουν στο ήπαρ.

Η φλουμεκινόλη ταξινομείται ως επαγωγέας τύπου φαινοβαρβιτάλης. Όταν χορηγείται, παρατηρείται σημαντική αύξηση στη συνολική περιεκτικότητα του βασικού ενζύμου του συστήματος μονοοξυγενάσης κυτοχρώματος P450 και αυξάνεται επίσης η δραστικότητα του μικροσωμικού ενζύμου του ήπατος, της γλουταθειόνης-Β τρανσφεράσης. Η φλουμεκινόλη ενδείκνυται για ασθενείς που έχουν αρχικά μολυνθεί με ιούς ηπατίτιδας Β και C, καθώς και για ασθενείς με ιστορικό σημαντικών ηπατικών αντιδράσεων σε προηγούμενη θεραπεία. Το συνιστώμενο σχήμα λήψης φλουμεκινόλης είναι 10 mg / kg σωματικού βάρους (αλλά όχι περισσότερο από 800 mg) 1 φορά την εβδομάδα. Για τη μείωση των ήδη αναπτυγμένων εκδηλώσεων ηπατοπάθειας - 1-2 δόσεις του φαρμάκου, για την πρόληψη εκδηλώσεων ηπατοτοξικότητας, απαιτείται συνεχής χορήγηση του φαρμάκου καθ' όλη τη διάρκεια της χημειοθεραπείας.

Η μεταδοξίνη είναι ένα ζεύγος ιόντων πυριδοξίνης και πυρρολιδονοκαρβοξυλικού οξέος. Το φάρμακο χορηγείται αρχικά από το στόμα σε 5-10 ml (300-600 mg) ενδοφλεβίως ή ενδομυϊκά για 10-14 ημέρες και στη συνέχεια σε 500-1000 mg (1-2 δισκία) 2 φορές την ημέρα. Για ενδοφλέβια χορήγηση, η απαιτούμενη δόση του φαρμάκου αραιώνεται σε 500 ml ισοτονικού διαλύματος χλωριούχου νατρίου ή διαλύματος γλυκόζης 5% και χορηγείται στάγδην σε διάστημα 1,5 ώρας. Η διάρκεια της θεραπείας είναι 30 ημέρες. Εάν είναι απαραίτητο, η αγωγή μπορεί να παραταθεί ή να επαναληφθεί. Η χρήση της μεταδοξίνης βελτιώνει την υποκειμενική κατάσταση των ασθενών και μειώνει τα σημάδια κατάθλιψης. Η χρήση της μεταδοξίνης ενδείκνυται:

• ασθενείς με ιστορικό αλκοολικής ηπατικής νόσου,
• ασθενείς με ιστορικό τοξικών ηπατικών αντιδράσεων κατά τη διάρκεια προηγούμενων κύκλων πολυχημειοθεραπείας,
• κατά τη διάρκεια προγραμματισμένης πολυχημειοθεραπείας υψηλής δόσης,
• κατά τη διάρκεια μεταμόσχευσης μυελού των οστών.

Ένα φάρμακο που βελτιώνει τον σχηματισμό αμμωνίας στο ήπαρ - η ασπαρτική ορνιθίνη - επηρεάζει ορισμένους κρίκους στον διαταραγμένο μεταβολισμό του ήπατος και την παθογένεση της PE. Το κοκκώδες υλικό διαλύεται σε 200 ml υγρού και λαμβάνεται μετά τα γεύματα, το συμπύκνωμα για έγχυση διαλύεται σε 500 ml διαλύματος έγχυσης. Οι ασθενείς με χρόνια ηπατική ανεπάρκεια κατά την περίοδο ύφεσης συνιστώνται να λαμβάνουν δόσεις ορνιθίνης σε 9-18 g την ημέρα.

Σχέδιο εφαρμογής ορνιθίνης

Κοκκοποιώ	Συμπύκνωμα για εγχύσεις
Χρόνια ηπατίτιδα διαφόρων αιτιολογιών (συμπεριλαμβανομένης ιογενούς, αλκοολικής τοξικότητας), λιπώδης εκφύλιση	Χρόνια ηπατίτιδα διαφόρων αιτιολογιών (συμπεριλαμβανομένης ιογενούς, αλκοολικής τοξικότητας), λιπώδης εκφύλιση
Για σοβαρά συμπτώματα, 3 φορές 2 φακελάκια κοκκίων την ημέρα	Για σοβαρά νευρολογικά συμπτώματα (υψηλή δόση) έως 4 φύσιγγες την ημέρα
Για μέτρια συμπτώματα, 2-3 φορές, 1 φακελάκι κοκκίων την ημέρα	Κίρρωση του ήπατος με μέτρια συμπτώματα 1-4 φύσιγγες την ημέρα
Κίρρωση του ήπατος με σοβαρά συμπτώματα ΠΕ 3 φορές 1-2 φακελάκια κοκκίων την ημέρα ανάλογα με τη σοβαρότητα της νόσου	Κίρρωση του ήπατος με σοβαρά συμπτώματα ΠΕ με διαταραχές συνείδησης (προκώμα) ή κωματώδη κατάσταση έως 8 φύσιγγες την ημέρα