Χολόσταση: παθογένεια

Η παθογένεση της χολόστασης με μηχανική παρεμπόδιση πέτρας ή αυστηρότητα των αγωγών είναι προφανής. Τα ναρκωτικά, οι ορμόνες, η σηψαιμία προκαλούν βλάβη στον κυτταροσκελετό και στη μεμβράνη του ηπατοκυττάρου.

Όπως είναι γνωστό, η διαδικασία σχηματισμού χολής περιλαμβάνει τις ακόλουθες μεταβλητές διεργασίες μεταφοράς:

• (χολικά οξέα, οργανικά και ανόργανα ιόντα).
• μεταφέρονται μέσω της ημιτονοειδούς μεμβράνης στα ηπατοκύτταρα.
• Απελευθέρωση μέσω της σωληνοειδούς μεμβράνης στο τριχοειδές χολής.

Η μεταφορά συστατικών χολής εξαρτάται από την κανονική λειτουργία ειδικών πρωτεϊνικών φορέων των ημιτονοειδών και σωληνοειδών μεμβρανών.

Στην καρδιά της εξέλιξης της ενδοηπατικής χολόστασης είναι οι παραβιάσεις των μηχανισμών μεταφοράς:

• παραβίαση της σύνθεσης των μεταφορικών πρωτεϊνών ή των λειτουργιών τους υπό την επίδραση των αιτιολογικών παραγόντων,
• παραβίαση της διαπερατότητας των μεμβρανών των ηπατοκυττάρων και του χοληφόρου αγωγού.
• παραβίαση της σωληνοειδούς ακεραιότητας.

Με εξτεροηπατική χολόσταση, ο ηγετικός ρόλος ανήκει στην παραβίαση της εκροής της χολής και της αυξημένης πίεσης στους χολικούς αγωγούς.

Ως αποτέλεσμα αυτών των διαδικασιών, εμφανίζεται χολόσταση και τα συστατικά της χολής είναι ικανά να ρέουν υπερβολικά στο αίμα.

Οι μεταβολές της ρευστότητας της μεμβράνης και της δραστηριότητας της Na ⁺, K ⁺ -ATPase μπορεί να συνοδεύονται από την ανάπτυξη της χολόστασης. Η αιθυνυλοιστραδιόλη μειώνει τη ρευστότητα των ημιτονοειδών πλασματικών μεμβρανών. Σε ένα πείραμα σε αρουραίους, η επίδραση της αιθινυλοιστραδιόλης μπορεί να προληφθεί με τη χορήγηση της S-αδενοσυλομεθειονίνης, ενός δότη της μεθυλομάδας, η οποία επηρεάζει τη ρευστότητα των μεμβρανών. Η ενδοτοξίνη Esherichia coli αναστέλλει τη δραστικότητα της Na ⁺, Κ ⁺ -ΑΤΡάσης, προφανώς ενεργώντας όπως η αιθινυλική οιστραδιόλη.

Η ακεραιότητα της σωληνοειδούς μεμβράνης μπορεί να σπάσει όταν καταστραφεί μικρονημάτια (υπεύθυνη για τον τόνο του δέρματος και τη μείωση σωληνάρια) ή σφικτές ενώσεις. Η χολόσταση όταν εκτεθεί σε φαλλοδίνη οφείλεται στον αποπολυμερισμό μικροϊνών ακτίνης. Η χλωροπρομαζίνη επηρεάζει επίσης τον πολυμερισμό της ακτίνης. Η κυτοχαλαζίνη Β και τα ανδρογόνα έχουν επιβλαβή επίδραση στα μικροϊντίδια, μειώνοντας την ικανότητα συστολής των σωληναρίων. Ρήξη των σφικτών συνδέσμων (κάτω από την επίδραση των οιστρογόνων και phalloidin) οδηγεί στην εξαφάνιση της διακριτικής φράγμα μεταξύ των ηπατοκυττάρων και η άμεση διείσδυση μεγάλων μορίων από το αίμα εντός των σωληναρίων, παλινδρόμηση χολής διαλυμένων ουσιών στο αίμα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι ο ίδιος παράγων μπορεί να επηρεάσει αρκετούς μηχανισμούς σχηματισμού χολής.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Πιθανοί κυτταρικοί μηχανισμοί χολόστασης

Σύνθεση / ρευστότητα λιπιδίων μεμβρανών	Αλλαγή
Na +, K + -ATPase / άλλες πρωτεΐνες μεταφοράς	Αναστέλλεται
Κυτταροσκελετός	Καταστράφηκε
Ακεραιότητα των σωληναρίων (μεμβράνες, στενές ενώσεις)	Παραβιάστηκε

Η φυσαλιδώδης μεταφορά εξαρτάται από μικροσωληνάρια, η ακεραιότητα των οποίων μπορεί να διαταραχθεί από τη δράση της κολχικίνης και της χλωροπρομαζίνης. Με την ανεπαρκή απέκκριση των χολικών οξέων στα σωληνάρια ή τη διαρροή από τα σωληνάρια, το ρεύμα της χολής, εξαρτώμενο από τα χολικά οξέα, διακόπτεται . Αυτό συμβάλλει επίσης στην παραβίαση της εντεροηπατικής κυκλοφορίας των χολικών οξέων. Η κυκλοσπορίνη Α αναστέλλει την εξαρτώμενη από ΑΤΡ πρωτεΐνη μεταφοράς για τα χολικά οξέα της σωληνοειδούς μεμβράνης.

Μεταβολές στη ροή της χολής παρατηρούνται στην ήττα των αγωγών που προκαλείται από τη φλεγμονή, την καταστροφή του επιθηλίου, αλλά αυτές οι αλλαγές είναι δευτερογενείς και όχι πρωτογενείς. Ο ρόλος των διαταραχών του ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγής των πνευμονικών επιθηλιακών κυττάρων στην κυστική ίνωση απαιτεί περαιτέρω μελέτη. Στην πρωτογενή σκληρυνόμενη χολαγγειίτιδα, οι γονιδιακές μεταλλάξεις δεν παρατηρούνται συχνότερα από ό, τι στην ομάδα ελέγχου.

Ορισμένα χολικά οξέα που συσσωρεύονται σε χολόσταση μπορούν να βλάψουν τα κύτταρα και να αυξήσουν τη χολόσταση. Η πρόσληψη λιγότερο τοξικών χολικών οξέων (taurusodoseoxycholic) έχει προστατευτική επίδραση. Όταν εκτίθενται σε ηπατοκύτταρα επίμυες υδρόφοβα χολικά οξέα (ταυρονοδεοξυχολικό οξύ), παρατηρείται σχηματισμός ανοξικών ριζών στα μιτοχόνδρια. βλάβη ηπατοκυττάρων μειώνεται όταν μετακίνηση των σωληνοειδών πρωτεϊνών μεταφοράς για τα χολικά οξέα στο βασεοπλευρικό μεμβράνη, αλλάζοντας έτσι ηπατοκυττάρων πολικότητα και την κατεύθυνση της μεταφοράς των χολικών οξέων, χολικών οξέων εμπόδισε συσσώρευση στο κυτταρόπλασμα.

Παθομορφική χολόσταση

Ορισμένες αλλαγές προκαλούνται άμεσα από τη χολόσταση και εξαρτώνται από τη διάρκεια της. Μορφολογικές αλλαγές που χαρακτηρίζουν ορισμένες ασθένειες που συνοδεύονται από χολόσταση αναφέρονται στα σχετικά κεφάλαια.

Μακροσκοπικά το ήπαρ με χολόσταση είναι διευρυμένο, πράσινο, με στρογγυλεμένο άκρο. Σε μεταγενέστερα στάδια παρατηρούνται κόμβοι στην επιφάνεια.

Σε μικροσκοπία φωτός bilirubinostaz εκεί εκφράζεται σε ηπατοκύτταρα, κύτταρα Kupffer και σωληνάρια ζώνη 3 μπορεί να ανιχνευθεί «φτερωτός» δυστροφία ηπατοκυττάρων (που προκαλείται. Προφανώς συσσώρευση των χολικών οξέων), αφρώδη κύτταρα περιβάλλονται από συστάδες των μονοπύρηνων κυττάρων. Ηπατοκυττάρων νέκρωση, αναγέννησης και οζώδη υπερπλασία εκφράζονται ελάχιστα.

Στις εισόδους της ζώνης 1, ο πολλαπλασιασμός των αγωγών ανιχνεύεται λόγω της μιτογόνου επίδρασης των χολικών οξέων. Τα ηπατοκύτταρα μετασχηματίζονται σε κύτταρα χολικών αγωγών και σχηματίζουν μια βασική μεμβράνη. Η επαναρρόφηση των συστατικών της χολής από τα κύτταρα των αγωγών μπορεί να συνοδεύεται από το σχηματισμό μικρολιθίων.

Με απόφραξη των χολικών αγωγών, οι μεταβολές στα ηπατοκύτταρα αναπτύσσονται πολύ γρήγορα. Τα σημάδια της χολόστασης εντοπίζονται μετά από 36 ώρες. Αρχικά, παρατηρείται πολλαπλασιασμός των χολικών αγωγών, αργότερα αναπτύσσεται η ίνωση των πύλων. Περίπου 2 εβδομάδες αργότερα, ο βαθμός αλλαγών στο ήπαρ δεν εξαρτάται πλέον από τη διάρκεια της χολόστασης. Οι κίτρινες λίμνες αντιστοιχούν σε ρήξεις διασωληνωδών χολικών αγωγών.

Με την ανερχόμενη βακτηριακή χολαγγειίτιδα, ανιχνεύονται συστάδες πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων στους χολικούς αγωγούς, καθώς και σε ημιτονοειδή.

Η ίνωση αναπτύσσεται στη ζώνη 1. Για την επίλυση της χολόστασης, η ίνωση υφίσταται αντίστροφη ανάπτυξη. Με την επέκταση της ίνωσης της ζώνης 1 και τη σύντηξη περιοχών ίνωσης των γειτονικών ζωνών, η ζώνη 3 βρίσκεται στον δακτύλιο του συνδετικού ιστού. Η σχέση μεταξύ των ηπατικών και πυλαίας φλεβών στα αρχικά στάδια της νόσου δεν έχει αλλάξει, με διαταραχή της χολικής κίρρωσης. Η συνεχιζόμενη περιδρομική ίνωση μπορεί να οδηγήσει στη μη αναστρέψιμη εξαφάνιση των χολικών αγωγών.

Το οίδημα και η φλεγμονή της ζώνης 1 σχετίζεται με τη λεμφική παλινδρόμηση και τον σχηματισμό λευκοτριενίων. Μπορούν επίσης να σχηματιστούν μόσχοι του Mallory εδώ. Στα περιφερικά ηπατοκύτταρα, ο χρωματισμός με ορσετίνη αποκαλύπτει πρωτεΐνη δέσμευσης χαλκού.

Τα αντιγόνα HLA τάξης Ι κανονικά εκφράζονται σε ηπατοκύτταρα. Οι αναφορές της έκφρασης ηπατοκυττάρων των αντιγόνων HLA τάξης II είναι αντιφατικές. Αυτά τα αντιγόνα απουσιάζουν στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων σε υγιή παιδιά, αλλά ανιχνεύονται σε μερικούς ασθενείς με πρωτεύουσα σκληρυνόμενη χολαγγειίτιδα και αυτοάνοση ηπατική βλάβη.

Με παρατεταμένη χολόσταση, σχηματίζεται χολική κίρρωση. Τα πεδία του ινώδους ιστού στις ζώνες της πύλης συγχωνεύονται, οδηγώντας σε μείωση του μεγέθους των λοβών. Η γεφύρωση της ίνωσης συνδέει τις πύλες και τις κεντρικές περιοχές, αναπτύσσεται η οζώδης αναγέννηση των ηπατοκυττάρων. Με την απόφραξη των χοληφόρων, σπάνια σχηματίζεται αλήθεια κίρρωση. Με πλήρη συμπίεση του κοινού χολικού αγωγού με καρκινικό όγκο του κεφαλιού του παγκρέατος, οι ασθενείς πεθαίνουν πριν αναπτυχθεί η οζώδης αναγέννηση. Η χολική κίρρωση που σχετίζεται με μερική απόφραξη των χοληφόρων σχηματίζεται με αυστηρές χολικές σωληνώσεις και πρωτεύουσα σκληρυνόμενη χολαγγειίτιδα.

Με χολική κίρρωση, το ήπαρ είναι μεγάλο και πιο κορεσμένο από ότι σε άλλες μορφές κίρρωσης. Οι οζίδια στην επιφάνεια του ήπατος είναι σαφώς οριοθετημένα (δεν έχουν τη μορφή του «τρώγοντας σκώρος»). Όταν επιλύεται η χολόσταση, η ίνωση των ζωνών της πύλης και η συσσώρευση της χολής εξαφανίζονται σιγά-σιγά.

Με τη μικροσκοπία ηλεκτρονίων, οι αλλαγές στους χολικούς αγωγούς είναι μη ειδικές και περιλαμβάνουν διαστολή, οίδημα, πάχυνση και κνησμό, απώλεια microvilli. Ο εμβολιασμός της συσκευής Golgi, η υπερτροφία του ενδοπλασματικού δικτύου, ο πολλαπλασιασμός των λυσοσωμάτων που περιέχουν χαλκό σε συνδυασμό με την πρωτεΐνη παρατηρούνται. Τα φυσαλίδες γύρω από τις σωληνώσεις που περιέχουν χολή δίνουν στα ηπατοκύτταρα μια "φτερωτή" εμφάνιση με μικροσκοπία φωτός.

Όλες αυτές οι αλλαγές είναι μη ειδικές και δεν εξαρτώνται από την αιτιολογία της χολόστασης.

Αλλαγές σε άλλα όργανα με χολόσταση

Ο σπλήνας διευρύνεται και συμπιέζεται λόγω της υπερπλασίας του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και της αύξησης του αριθμού των μονοπύρηνων κυττάρων. Σε ένα μεταγενέστερο στάδιο της κίρρωσης αναπτύσσεται η πυλαία υπέρταση.

Τα περιεχόμενα του εντέρου είναι ογκώδη και έχουν έντονη εμφάνιση. Με πλήρη απόφραξη των χολικών αγωγών παρατηρείται αποχρωματισμός των περιττωμάτων.

Οι νεφροί είναι οισθενείς, χρωματισμένοι με χολή. Στους απομακρυσμένους σωληνίσκους και τους σωλήνες συλλογής βρέθηκαν φιάλες που περιέχουν χολερυθρίνη. Οι κύλινδροι μπορούν να διεισδύσουν άφθονα από τα κύτταρα, το σωληνοειδές επιθήλιο καταστρέφεται. Εκφρασμένο οίδημα και φλεγμονώδης διήθηση συνδετικού ιστού. Δεν παρατηρείται σχηματισμός ουλής.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],