Χολόσταση - Παθογένεια

Η παθογένεση της χολόστασης σε μηχανική απόφραξη από πέτρα ή στένωση πόρου είναι προφανής. Φάρμακα, ορμόνες, σήψη προκαλούν βλάβη στον κυτταροσκελετό και τη μεμβράνη του ηπατοκυττάρου.

Όπως είναι γνωστό, η διαδικασία σχηματισμού της χολής περιλαμβάνει τις ακόλουθες ενεργειακά εξαρτώμενες διεργασίες μεταφοράς:

• δέσμευση χολικών συστατικών (χολικά οξέα, οργανικά και ανόργανα ιόντα) από ηπατοκύτταρα.
• η μεταφορά τους μέσω της ημιτονοειδούς μεμβράνης στα ηπατοκύτταρα.
• απέκκριση μέσω της καναλιοειδούς μεμβράνης στο χοληδόχο τριχοειδές.

Η μεταφορά των συστατικών της χολής εξαρτάται από την κανονική λειτουργία ειδικών πρωτεϊνών-φορέων των ημιτονοειδών και καναλιοειδών μεμβρανών.

Η ανάπτυξη ενδοηπατικής χολόστασης βασίζεται σε διαταραχές στους μηχανισμούς μεταφοράς:

• διαταραχή της σύνθεσης πρωτεϊνών μεταφοράς ή της λειτουργίας τους υπό την επίδραση αιτιολογικών παραγόντων.
• μειωμένη διαπερατότητα των μεμβρανών των ηπατοκυττάρων και των χοληφόρων αγωγών.
• παραβίαση της ακεραιότητας των σωληναρίων.

Στην εξωηπατική χολόσταση, ο πρωταγωνιστικός ρόλος ανήκει στη διαταραχή της εκροής της χολής και στην αυξημένη πίεση στους χοληφόρους πόρους.

Ως αποτέλεσμα αυτών των διεργασιών, εμφανίζεται χολόσταση και τα συστατικά της χολής είναι σε θέση να εισέλθουν στο αίμα σε περίσσεια.

Οι αλλαγές στη ρευστότητα της μεμβράνης και στη δραστικότητα της Na ⁺, K ⁺ -ATPάσης μπορεί να συνοδεύονται από την ανάπτυξη χολόστασης. Η αιθινυλοιστραδιόλη μειώνει τη ρευστότητα των ημιτονοειδών πλασματικών μεμβρανών. Σε ένα πείραμα σε αρουραίους, η επίδραση της αιθινυλοιστραδιόλης μπορεί να προληφθεί με την εισαγωγή S-αδενοσυλομεθειονίνης, ενός δότη μεθυλομάδας που επηρεάζει τη ρευστότητα της μεμβράνης. Η ενδοτοξίνη του Escherichia coli αναστέλλει τη δραστικότητα της Na⁺, K ⁺ -ATPάσης, δρώντας προφανώς παρόμοια με την αιθινυλοιστραδιόλη.

Η ακεραιότητα της σωληναριακής μεμβράνης μπορεί να διαταραχθεί από βλάβη στα μικρονημάτια (υπεύθυνα για τον τόνο και τη συστολή των σωληναρίων) ή από στενές συνδέσεις. Η χολόσταση υπό την επίδραση της φαλλοϊδίνης προκαλείται από τον αποπολυμερισμό των μικρονημάτων ακτίνης. Η χλωροπρομαζίνη επηρεάζει επίσης τον πολυμερισμό της ακτίνης. Η κυτοχαλαζίνη Β και τα ανδρογόνα έχουν βλαβερή επίδραση στα μικρονημάτια, μειώνοντας τη συσταλτικότητα των σωληναρίων. Η ρήξη των στενών συνδέσεων (υπό την επίδραση οιστρογόνων και φαλλοϊδίνης) οδηγεί στην εξαφάνιση του διαχωριστικού φραγμού μεταξύ των ηπατοκυττάρων και στην άμεση είσοδο μεγάλων μορίων από την κυκλοφορία του αίματος στα σωληνάρια, με αποτέλεσμα την παλινδρόμηση διαλυμένων χολικών ουσιών στο αίμα. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο ίδιος παράγοντας μπορεί να επηρεάσει διάφορους μηχανισμούς σχηματισμού χολής.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Πιθανοί κυτταρικοί μηχανισμοί χολόστασης

Σύνθεση λιπιδίων/ρευστότητα μεμβράνης	Αλλάζουν
Na +, K + -ATPάση/άλλες πρωτεΐνες μεταφοράς	Κομπλεξικός
Κυτταροσκελετός	Καταρρέει
Ακεραιότητα των σωληναρίων (μεμβράνες, στενές συνδέσεις)	Παραβιάζεται

Η κυστιδιακή μεταφορά εξαρτάται από τους μικροσωληνίσκους, η ακεραιότητα των οποίων μπορεί να διαταραχθεί από την κολχικίνη και την χλωροπρομαζίνη. Η ανεπαρκής απέκκριση χολικών οξέων στους σωλήνες ή η διαρροή από τους σωλήνες διαταράσσει τη ροή της χολής που εξαρτάται από τα χολικά οξέα. Αυτό διευκολύνεται επίσης από τη διαταραχή της εντεροηπατικής κυκλοφορίας των χολικών οξέων. Η κυκλοσπορίνη Α αναστέλλει την εξαρτώμενη από το ATP πρωτεΐνη μεταφοράς των χολικών οξέων στην καναλιοειδή μεμβράνη.

Αλλαγές στη ροή της χολής παρατηρούνται σε βλάβες των χολικών πόρων που προκαλούνται από φλεγμονή, καταστροφή του επιθηλίου, αλλά αυτές οι αλλαγές είναι δευτερογενείς και όχι πρωτογενείς. Ο ρόλος των διαταραχών στον ρυθμιστή της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας των επιθηλιακών κυττάρων των χολικών πόρων στην κυστική ίνωση απαιτεί περαιτέρω μελέτη. Στην πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα, οι γονιδιακές μεταλλάξεις παρατηρούνται όχι συχνότερα από ό,τι στην ομάδα ελέγχου.

Ορισμένα χολικά οξέα που συσσωρεύονται κατά τη χολόσταση μπορούν να βλάψουν τα κύτταρα και να αυξήσουν τη χολόσταση. Η χορήγηση λιγότερο τοξικών χολικών οξέων (ταυροουρσοδεοξυχολικό οξύ) έχει προστατευτική δράση. Όταν τα ηπατοκύτταρα αρουραίων εκτίθενται σε υδρόφοβα χολικά οξέα (ταυροχηνοδεοξυχολικό οξύ), παρατηρείται σχηματισμός ελεύθερων ριζών οξυγόνου στα μιτοχόνδρια. Η βλάβη στα ηπατοκύτταρα μειώνεται με την εκτόπιση των καναλιοειδών πρωτεϊνών μεταφοράς χολικών οξέων στη βασεοπλάγια μεμβράνη, με αποτέλεσμα να αλλάζει η πολικότητα του ηπατοκυττάρου και η κατεύθυνση μεταφοράς χολικών οξέων, και να αποτρέπεται η συσσώρευση χολικών οξέων στο κυτταρόπλασμα.

Παθομορφολογία της χολόστασης

Ορισμένες αλλαγές προκαλούνται άμεσα από τη χολόσταση και εξαρτώνται από τη διάρκειά της. Οι μορφολογικές αλλαγές που χαρακτηρίζουν ορισμένες ασθένειες που συνοδεύονται από χολόσταση δίνονται στα αντίστοιχα κεφάλαια.

Μακροσκοπικά, το ήπαρ στη χολόσταση είναι διευρυμένο, πράσινου χρώματος, με στρογγυλεμένη άκρη. Στα μεταγενέστερα στάδια, οι λεμφαδένες είναι ορατοί στην επιφάνεια.

Η οπτική μικροσκοπία αποκαλύπτει έντονη στάση χολερυθρίνης στα ηπατοκύτταρα, τα κύτταρα Kupffer και τα σωληνάρια της ζώνης 3. Μπορεί να ανιχνευθεί «φτερωτή» δυστροφία των ηπατοκυττάρων (προφανώς προκαλούμενη από συσσώρευση χολικών οξέων), αφρώδη κύτταρα που περιβάλλονται από συστάδες μονοπύρηνων κυττάρων. Η νέκρωση, η αναγέννηση και η οζώδης υπερπλασία των ηπατοκυττάρων εκφράζονται ελάχιστα.

Στις πυλαίες οδούς της ζώνης 1, ανιχνεύεται πολλαπλασιασμός των χολικών πόρων λόγω της μιτογόνου δράσης των χολικών οξέων. Τα ηπατοκύτταρα μετασχηματίζονται σε κύτταρα χοληφόρων πόρων και σχηματίζουν βασική μεμβράνη. Η επαναρρόφηση των συστατικών της χολής από τα κύτταρα των χολικών πόρων μπορεί να συνοδεύεται από τον σχηματισμό μικρολίθων.

Σε περίπτωση απόφραξης των χοληφόρων οδών, οι αλλαγές στα ηπατοκύτταρα αναπτύσσονται πολύ γρήγορα. Σημάδια χολόστασης ανιχνεύονται μετά από 36 ώρες. Αρχικά, παρατηρείται πολλαπλασιασμός των χοληφόρων οδών, αργότερα αναπτύσσεται ίνωση των πυλαίων οδών. Μετά από περίπου 2 εβδομάδες, ο βαθμός των αλλαγών στο ήπαρ δεν εξαρτάται πλέον από τη διάρκεια της χολόστασης. Οι χοληφόρες λίμνες αντιστοιχούν σε ρήξεις των μεσολοβιδιακών χοληφόρων οδών.

Στην ανιούσα βακτηριακή χολαγγειίτιδα, συστάδες πολυμορφοπύρηνων λευκοκυττάρων βρίσκονται στους χοληφόρους πόρους και τα κολποειδή.

Η ίνωση αναπτύσσεται στη ζώνη 1. Όταν η χολόσταση υποχωρήσει, η ίνωση υφίσταται αντίστροφη ανάπτυξη. Όταν η ίνωση στη ζώνη 1 επεκτείνεται και περιοχές ίνωσης σε γειτονικές ζώνες συγχωνεύονται, η ζώνη 3 εντοπίζεται σε έναν δακτύλιο συνδετικού ιστού. Η σχέση μεταξύ των ηπατικών και πυλαίων φλεβών δεν αλλάζει στα πρώιμα στάδια της νόσου, αλλά διαταράσσεται στην χολική κίρρωση. Η συνεχιζόμενη περιπορική ίνωση μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη εξαφάνιση των χοληφόρων αγωγών.

Το οίδημα και η φλεγμονή της ζώνης 1 σχετίζονται με τη χοληδόχο-λεμφική παλινδρόμηση και τον σχηματισμό λευκοτριενίων. Σωματίδια Mallory μπορούν επίσης να σχηματιστούν εδώ. Η πρωτεΐνη δέσμευσης χαλκού ανιχνεύεται σε περιπυλαία ηπατοκύτταρα όταν χρωζεται με ορκεΐνη.

Τα αντιγόνα HLA τάξης Ι εκφράζονται κανονικά στα ηπατοκύτταρα. Οι αναφορές σχετικά με την έκφραση αντιγόνων HLA τάξης II στα ηπατοκύτταρα είναι αντιφατικές. Αυτά τα αντιγόνα απουσιάζουν από την επιφάνεια των ηπατοκυττάρων σε υγιή παιδιά, αλλά ανιχνεύονται σε ορισμένους ασθενείς με πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα και αυτοάνοση ηπατική νόσο.

Με παρατεταμένη χολόσταση, αναπτύσσεται χολική κίρρωση. Πεδία ινώδους ιστού στις πυλαίες ζώνες συγχωνεύονται, οδηγώντας σε μείωση του μεγέθους των λοβίων. Η ίνωση της γέφυρας συνδέει τις πυλαίες οδούς και τις κεντρικές περιοχές, αναπτύσσεται οζώδης αναγέννηση των ηπατοκυττάρων. Με την απόφραξη των χοληφόρων, σπάνια αναπτύσσεται αληθής κίρρωση. Με πλήρη συμπίεση του κοινού χοληδόχου πόρου από καρκινικό όγκο της κεφαλής του παγκρέατος, οι ασθενείς πεθαίνουν πριν αναπτυχθεί η οζώδης αναγέννηση. Η χολική κίρρωση που σχετίζεται με μερική χολική απόφραξη αναπτύσσεται με στενώσεις των χοληφόρων αγωγών και πρωτοπαθή σκληρυντική χολαγγειίτιδα.

Στην χολική κίρρωση, το ήπαρ είναι μεγαλύτερο και πιο έντονα πράσινο από ό,τι σε άλλους τύπους κίρρωσης. Τα οζίδια στην επιφάνεια του ήπατος είναι σαφώς καθορισμένα (όχι φαγωμένα από σκόρο). Καθώς η χολόσταση υποχωρεί, η πυλαία ίνωση και οι συσσωρεύσεις χολής εξαφανίζονται αργά.

Οι ηλεκτρονικές μικροσκοπικές αλλαγές στους χοληφόρους πόρους είναι μη ειδικές και περιλαμβάνουν διαστολή, οίδημα, πάχυνση και ελικοειδότητα, καθώς και απώλεια μικρολάχνης. Παρατηρούνται κενοτοπιώδης δημιουργία της συσκευής Golgi, υπερτροφία του ενδοπλασματικού δικτύου και πολλαπλασιασμός λυσοσωμάτων που περιέχουν χαλκό σε συνδυασμό με πρωτεΐνη. Φυσαλίδες γύρω από τα κανάλια που περιέχουν χολή δίνουν στα ηπατοκύτταρα μια «φτερωτή» εμφάνιση στο οπτικό μικροσκόπιο.

Όλες οι παραπάνω αλλαγές είναι μη ειδικές και δεν εξαρτώνται από την αιτιολογία της χολόστασης.

Αλλαγές σε άλλα όργανα κατά τη χολόσταση

Ο σπλήνας διευρύνεται και σκληραίνει λόγω υπερπλασίας του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και αύξησης του αριθμού των μονοπύρηνων κυττάρων. Η πυλαία υπέρταση αναπτύσσεται στο τελικό στάδιο της κίρρωσης του ήπατος.

Το εντερικό περιεχόμενο είναι ογκώδες και έχει λιπαρή εμφάνιση. Σε περίπτωση ολικής απόφραξης των χοληφόρων οδών, παρατηρείται αποχρωματισμός των κοπράνων.

Οι νεφροί είναι οιδηματώδεις και χρωματισμένοι με χολή. Στους άπω σωληνίσκους και τους αθροιστικούς πόρους, ανευρίσκονται κύλινδροι που περιέχουν χολερυθρίνη. Οι κύλινδροι μπορεί να είναι άφθονα διηθημένοι από κύτταρα, το σωληναριακό επιθήλιο καταστρέφεται. Εκφράζεται οίδημα και φλεγμονώδης διήθηση του συνδετικού ιστού. Δεν παρατηρείται σχηματισμός ουλής.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]