Διάγνωση συνδρόμων που οφείλονται σε ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων του φύλου

Το φύλο στους ανθρώπους καθορίζεται από ένα ζεύγος χρωμοσωμάτων, το Χ και το Υ. Τα θηλυκά κύτταρα περιέχουν δύο χρωμοσώματα Χ, ενώ τα αρσενικά κύτταρα περιέχουν ένα χρωμόσωμα Χ και ένα χρωμόσωμα Υ. Το χρωμόσωμα Υ είναι ένα από τα μικρότερα στον καρυότυπο και περιέχει μόνο λίγα γονίδια που δεν εμπλέκονται στη ρύθμιση του φύλου. Το χρωμόσωμα Χ, από την άλλη πλευρά, είναι ένα από τα μεγαλύτερα στην ομάδα C και περιέχει εκατοντάδες γονίδια, τα περισσότερα από τα οποία δεν εμπλέκονται στον προσδιορισμό του φύλου.

Επειδή ένα από τα δύο χρωμοσώματα Χ σε κάθε σωματικό κύτταρο μιας γυναίκας είναι γενετικά απενεργοποιημένο στα πρώιμα εμβρυϊκά στάδια ανάπτυξης (σωμάτια Barr), οι θηλυκοί και αρσενικοί οργανισμοί είναι ισορροπημένοι στον αριθμό των λειτουργικών γονιδίων που συνδέονται με το φύλο, καθώς οι άνδρες έχουν ένα χρωμόσωμα Χ και, κατά συνέπεια, ένα σύνολο γονιδίων χρωμοσώματος Χ. Στις γυναίκες, ανεξάρτητα από τον αριθμό των χρωμοσωμάτων Χ στο γονιδίωμα, το ένα παραμένει ενεργό και τα υπόλοιπα είναι απενεργοποιημένα. Ο αριθμός των σωματίων Barr είναι πάντα κατά ένα μικρότερος από τον αριθμό των χρωμοσωμάτων Χ.

Η απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ έχει μεγάλη σημασία για την κλινική πράξη. Αυτός ο παράγοντας καθορίζει ότι οι ανωμαλίες στον αριθμό των χρωμοσωμάτων Χ είναι κλινικά σχετικά πιο καλοήθεις από τις ανωμαλίες στα αυτοσωμικά χρωμοσώματα. Μια γυναίκα με τρία χρωμοσώματα Χ μπορεί να έχει φυσιολογική ψυχική και σωματική ανάπτυξη, σε αντίθεση με ασθενείς με αυτοσωμικές ανωμαλίες (σύνδρομο Down, τρισωμίες 13 και 18), οι οποίες εμφανίζουν πολύ σοβαρά κλινικά συμπτώματα. Ομοίως, η απουσία ενός από τα αυτοσωμικά χρωμοσώματα είναι θανατηφόρα, ενώ η απουσία ενός από τα χρωμοσώματα Χ, αν και συνοδεύεται από την ανάπτυξη ενός συγκεκριμένου συνδρόμου (Shereshevsky-Turner), μπορεί να θεωρηθεί μια σχετικά καλοήθης πάθηση.

Η απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ μπορεί επίσης να εξηγήσει την ετερογένεια της κλινικής εικόνας σε ετερόζυγα για φυλοσύνδετα υπολειπόμενα νοσήματα. Οι γυναίκες που είναι ετερόζυγες για τα γονίδια για αιμορροφιλία ή μυϊκή δυστροφία έχουν μερικές φορές τάση για αιμορραγία ή μυϊκή αδυναμία, αντίστοιχα. Σύμφωνα με την υπόθεση του Lyon, η απενεργοποίηση του χρωμοσώματος Χ είναι ένα τυχαίο γεγονός, έτσι ώστε σε κάθε γυναίκα, κατά μέσο όρο, το 50% των μητρικών και το 50% των πατρικών χρωμοσωμάτων Χ είναι απενεργοποιημένα. Η τυχαία διαδικασία υπόκειται σε κανονική κατανομή, επομένως σε σπάνιες περιπτώσεις, σχεδόν όλα τα μητρικά ή, αντίστροφα, σχεδόν όλα τα πατρικά χρωμοσώματα Χ μπορούν να απενεργοποιηθούν. Εάν το φυσιολογικό αλληλόμορφο απενεργοποιηθεί τυχαία στα περισσότερα κύτταρα ενός συγκεκριμένου ιστού μιας ετερόζυγης γυναίκας, τότε το σύμπτωμα της νόσου σε αυτήν θα είναι το ίδιο όπως σε έναν ομόζυγο άνδρα.

Σύνδρομο Turner (γοναδική δυσγενέση). Η ασθένεια προκαλείται από παραβίαση της απόκλισης των φυλετικών χρωμοσωμάτων, με αποτέλεσμα την πλήρη ή μερική μονοσωμία του χρωμοσώματος Χ. Τυπικές κλινικές εκδηλώσεις σχετίζονται με τον καρυότυπο 45, X0. Πολλά νεογνά έχουν έντονο λεμφικό οίδημα της ράχης των χεριών και των ποδιών, καθώς και του πίσω μέρους του λαιμού, το τελευταίο είναι σχεδόν παθογνωμονικό για το σύνδρομο Turner. Τα μεγαλύτερα κορίτσια και οι ενήλικες χαρακτηρίζονται από βραχύ ανάστημα, πτερυγοειδείς πτυχές του λαιμού, βαρελοειδές στήθος, πολλαπλούς σπίλους, στένωση της αορτής, αμηνόρροια, υποανάπτυξη των μαστικών αδένων και των εξωτερικών γεννητικών οργάνων.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, ανιχνεύεται μια μωσαϊκή παραλλαγή του συνδρόμου Shereshevsky-Turner, δηλαδή ορισμένα κύτταρα του σώματος περιέχουν ένα σύνολο χρωμοσωμάτων 45, X0, το άλλο μέρος - 46, XX, ή 45, X0/47, XXX. Ο φαινότυπος σε τέτοιες περιπτώσεις ποικίλλει από τυπικό για το σύνδρομο Shereshevsky-Turner έως σχεδόν φυσιολογικό, πολλές γυναίκες είναι γόνιμες. Η καρυοτυπία επιτρέπει τη διάγνωση της νόσου.

Μερικές φορές, σε ασθενείς με σύνδρομο Shereshevsky-Turner, η καρυοτυπία αποκαλύπτει ότι ένα από τα χρωμοσώματα Χ έχει φυσιολογικό σχήμα, ενώ το άλλο σχηματίζει δακτύλιο. Αυτή η παραλλαγή αναπτύσσεται λόγω της απώλειας θραυσμάτων του βραχέος και του μακριού βραχίονα.

Σε ορισμένους ασθενείς, το ένα χρωμόσωμα Χ είναι φυσιολογικό και το άλλο είναι ένα ισόχρωμοσωμα με μακρύ βραχίονα. Το τελευταίο σχηματίζεται από την απώλεια των βραχέων βραχιόνων ακολουθούμενη από τον σχηματισμό ενός νέου χρωμοσώματος που περιέχει μόνο τους μακριούς βραχίονες.

Σε αρκετές οικογένειες, τα αγόρια είχαν πολλά χαρακτηριστικά του συνδρόμου Shereshevsky-Turner, αλλά οι καρυότυποι αυτών των παιδιών ήταν φυσιολογικοί, δηλαδή 46, XY. Ο φαινότυπος του συνδρόμου Shereshevsky-Turner σε αγόρια με φυσιολογικό καρυότυπο ονομάστηκε σύνδρομο Noonan. Αυτό το σύνδρομο χαρακτηρίζεται από ορισμένες φαινοτυπικές διαφορές από το σύνδρομο Shereshevsky-Turner: οι ασθενείς είναι ψηλότεροι, η σεξουαλική τους ανάπτυξη είναι φυσιολογική, είναι γόνιμοι, η στένωση της πνευμονικής αρτηρίας ανιχνεύεται συχνότερα από τη στένωση της αορτής, η νοητική υστέρηση συνήθως δεν είναι σοβαρή.

Όλοι οι ασθενείς με σύνδρομο Shereshevsky-Turner χρειάζονται καρυότυπο για να αποκλειστεί ο μωσαϊκισμός με την παρουσία κυτταρικής σειράς με χρωμόσωμα Υ, δηλαδή καρυότυπο 46, XY/45, X0. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ανιχνεύεται διαφυλετικότητα σε ορισμένους ασθενείς. Λόγω του υψηλού κινδύνου ανάπτυξης γοναδοβλαστώματος σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται να υποβάλλονται σε προφυλακτική αφαίρεση των γονάδων στην παιδική ηλικία.

Σύνδρομο τρισωμίας Χ (47, XXX). Σε γυναίκες με αυτό το σύνδρομο, ανιχνεύονται τρία χρωμοσώματα Χ κατά την καρυότυπη ανάλυση και δύο σωμάτια Barr μπορούν να βρεθούν στα κύτταρα του τραχηλικού επιθηλίου κατά τη μελέτη της χρωματίνης φύλου. Οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από ελαφρά μείωση της νοημοσύνης, η γονιμότητα συχνά διατηρείται (είναι δυνατή η γέννηση υγιών παιδιών με φυσιολογικό καρυότυπο), σε ορισμένες περιπτώσεις, ανιχνεύεται διαταραχή της ομιλίας.

Στην κλινική πράξη, οι γυναίκες εμφανίζουν επίσης σπανιότερες ανωμαλίες των χρωμοσωμάτων Χ: 48, XXXX και 49, XXXXX. Τέτοιοι ασθενείς δεν έχουν συγκεκριμένο φαινότυπο και ο κίνδυνος νοητικής καθυστέρησης και συγγενών δυσπλασιών αυξάνεται με την αύξηση του αριθμού των χρωμοσωμάτων Χ.

Το σύνδρομο Klinefelter (47,XXY) είναι ένας αρκετά συχνός τύπος χρωμοσωμικής ανωμαλίας (παρατηρείται σε 1 στα 700 νεογέννητα αγόρια). Οι ασθενείς είναι συνήθως ψηλοί, έχουν ευνουχοειδή σωματότυπο και γυναικομαστία. Η εφηβεία εμφανίζεται στη συνήθη ώρα. Οι περισσότεροι άνδρες έχουν φυσιολογική νοημοσύνη αλλά είναι στείροι (πιθανώς και οι ασθενείς με 47,XXY είναι στείροι).

Είναι πιθανές παραλλαγές του συνδρόμου Klinefelter με 3, 4, ακόμη και 5 χρωμοσώματα Χ (η νοημοσύνη μειώνεται καθώς αυξάνεται ο αριθμός τους). Μερικοί ασθενείς έχουν καρυότυπο 46, XX, οπότε ένα μικρό τμήμα του χρωμοσώματος Υ μεταφέρεται σε ένα από τα χρωμοσώματα Χ ή σε ένα αυτοσωμικό. Η μετατόπιση δεν ανιχνεύεται πάντα με καρυότυπο. Η διάγνωση επιβεβαιώνεται χρησιμοποιώντας ανιχνευτές DNA ειδικούς για το χρωμόσωμα Υ. Ο μωσαϊκισμός στο σύνδρομο Klinefelter είναι πολύ σπάνιος.

Σύνδρομο 47, XYY. Οι κλινικές εκδηλώσεις του συνδρόμου είναι ήπιες, οι διαταραχές ομιλίας είναι πιθανές. Η καρυοτυπία αποκαλύπτει δύο χρωμοσώματα Υ στους ασθενείς.

Χ-συνδεδεμένη νοητική υστέρηση (σύνδρομο εύθραυστου Χ). Υπάρχουν πολλά φυλοσύνδετα μεταλλαγμένα γονίδια που προκαλούν νοητική υστέρηση χωρίς συγγενείς δυσπλασίες (κυρίως σε άνδρες). Σε ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς, το χρωμόσωμα Χ έχει ένα δομικό χαρακτηριστικό κατά την καρυότυπη ανάλυση: ο μακρύς βραχίονας στενεύει απότομα κοντά στο άκρο και στη συνέχεια διευρύνεται απότομα, με αποτέλεσμα το άκρο του μακριού βραχίονα να συνδέεται με το υπόλοιπο χρωμόσωμα με ένα λεπτό "μίσχο". Κατά την παρασκευή παρασκευασμάτων χρωμοσωμάτων, αυτός ο "μίσχος" συχνά σπάει, επομένως πρέπει να χρησιμοποιηθεί μια ειδική μέθοδος κυτταροκαλλιέργειας για την ανίχνευσή του.

Διασεξουαλικότητα. Η διασεξουαλικότητα καθορίζεται γενετικά. Σε περίπτωση δυαδικότητας της δομής των εξωτερικών γεννητικών οργάνων, είναι απαραίτητο να διεξαχθεί καρυότυπος. Χρησιμοποιώντας την κυτταρογενετική μέθοδο, είναι δυνατόν να εντοπιστούν τρεις κύριες αιτίες της διασεξουαλικότητας.

• Χρωμοσωμικές ανωμαλίες.
• Αρρενοποίηση 46, XX (γυναικείος ψευδοερμαφροδιτισμός).
• Ανεπαρκής αρρενοποίηση 46, XY (ανδρικός ψευδοερμαφροδιτισμός).

Οι ανωμαλίες των φυλετικών χρωμοσωμάτων περιλαμβάνουν διάφορες μορφές μωσαϊκισμού (με ή χωρίς το χρωμόσωμα Υ), σύνδρομα δυσγενεσίας των γονάδων (καρυότυπος 46,XX και 46,XY) και πραγματικό ερμαφροδιτισμό (ο καρυότυπος των λεμφοκυττάρων είναι συχνά 46,XX, και στα γοναδικά κύτταρα είναι μωσαϊκός). Η δυαδικότητα των γεννητικών οργάνων είναι επίσης πιθανή με τρισωμίες 13 και 18 και ανωμαλίες άλλων αυτοσωμάτων.

Η πιο συχνή αιτία ψευδοερμαφροδιτισμού στις γυναίκες είναι η συγγενής αρρενοποιητική μορφή υπερπλασίας του φλοιού των επινεφριδίων (αδρενογεννητικό σύνδρομο). Το αδρενογεννητικό σύνδρομο είναι μια ομάδα διαταραχών που προκαλούνται από ανεπάρκεια ενζύμων βιοσύνθεσης ορμονών στον φλοιό των επινεφριδίων, κληρονομούμενη αυτοσωμικά υπολειπόμενα. Τα εξωγενή ανδρογόνα (για παράδειγμα, εάν η έγκυος γυναίκα έχει όγκο που εκκρίνει ανδρογόνα) μπορούν επίσης να προκαλέσουν εμβρυϊκή αρρενοποίηση.

Η αιτία του ψευδοερμαφροδιτισμού στους άνδρες μπορεί να είναι η ανεπάρκεια ορισμένων ενζύμων στην συγγενή υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων, η οποία οδηγεί στον σχηματισμό ανενεργών ανδρογόνων που δεν είναι σε θέση να παρέχουν έναν ανδρικό φαινότυπο σε ένα αρσενικό έμβρυο. Επιπλέον, υπάρχει μια ομάδα συνδρόμων αντοχής στα ανδρογόνα που προκύπτουν λόγω ελαττωμάτων σε γονίδια (συνήθως συνδεδεμένα με το Χ) που κωδικοποιούν υποδοχείς ανδρογόνων (για παράδειγμα, σύνδρομο θηλυκοποίησης των όρχεων).

[ 1 ], [ 2 ]