Αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία

Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία προκαλείται από αντισώματα που αλληλεπιδρούν με τα ερυθρά αιμοσφαίρια σε θερμοκρασίες 37°C (αιμολυτική αναιμία θερμών αντισωμάτων) ή <37°C (αιμολυτική αναιμία ψυχρής συγκολλητίνης).

Η αιμόλυση είναι συνήθως εξωαγγειακή. Η άμεση δοκιμασία αντιγλοβουλίνης (Coombs) επιβεβαιώνει τη διάγνωση και μπορεί να υποδηλώσει την αιτία της αιμόλυσης. Η θεραπεία εξαρτάται από την αιτία της αιμόλυσης και περιλαμβάνει γλυκοκορτικοειδή, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, ανοσοκατασταλτικά, σπληνεκτομή, αποφυγή μεταγγίσεων αίματος ή/και διακοπή φαρμάκων.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Αιτίες αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας

Η αιμολυτική αναιμία από θερμά αντισώματα είναι η πιο κοινή μορφή αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας (AIHA), που επηρεάζει συχνότερα τις γυναίκες με αυτόν τον τύπο αναιμίας. Τα αυτοαντισώματα συνήθως αντιδρούν σε θερμοκρασία 37 °C. Μπορούν να εμφανιστούν αυθόρμητα ή σε συνδυασμό με ορισμένες άλλες ασθένειες (ΣΕΛ, λέμφωμα, χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία). Ορισμένα φάρμακα (π.χ. μεθυλντόπα, λεβοντόπα) διεγείρουν την παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι αντιγόνων Rh (μεθυλντόπα τύπου AIHA). Ορισμένα φάρμακα διεγείρουν την παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι του συμπλόκου αντιβιοτικού-μεμβράνης ερυθροκυττάρων ως μέρος ενός παροδικού μηχανισμού απτενίου. Το απτένιο μπορεί να είναι σταθερό (π.χ. υψηλές δόσεις πενικιλίνης, κεφαλοσπορίνες) ή ασταθές (π.χ. κινιδίνη, σουλφοναμίδες). Στην αιμολυτική αναιμία από θερμά αντισώματα, η αιμόλυση συμβαίνει κυρίως στον σπλήνα, η διαδικασία είναι συχνά έντονη και μπορεί να είναι θανατηφόρα. Τα περισσότερα αυτοαντισώματα σε αυτόν τον τύπο αιμόλυσης είναι IgG, ένα σημαντικό μέρος είναι παναγλουτινίνες και έχουν περιορισμένη ειδικότητα.

Φάρμακα που μπορούν να προκαλέσουν αιμολυτική αναιμία με θερμά αντισώματα

Αυτοαντισώματα	Σταθερός	Ασταθής ή άγνωστος μηχανισμός
Κεφαλοσπορίνες Δικλοφενάκη Ιβουπροφαίνη Ιντερφερόνη Λεβοντόπα Μεφεναμικό οξύ Μεθυλντόπα Προκαϊναμίδη Τενιποσίδη Θειοριδαζίνη Τολμετίν	Κεφαλοσπορίνες Πενικιλίνες Τετρακυκλίνη Τολβουταμίδη	Αμφοτερικίνη Β Ανταζολίνη Κεφαλοσπορίνες Χλωροπροπαμίδη Δικλοφενάκη Διαιθυλοστιλβεστρόλη Δοξεπίνη Υδροχλωροθειαζίδη Ισονιαζίδη Βήτα-αμινοσαλικυλικό οξύ Προβενεσίδη Κινιδίνη Κινίνη Ριφαμπικίνη Σουλφοναμίδες Θειοπεντάλη Τολμετίν

Η νόσος των ψυχρών συγκολλητινών (νόσος των ψυχρών αντισωμάτων) προκαλείται από αυτοαντισώματα που αντιδρούν σε θερμοκρασίες κάτω των 37°C. Μερικές φορές παρατηρείται σε λοιμώξεις (ειδικά μυκοπλασματική πνευμονία ή λοιμώδη μονοπυρήνωση) και λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές. Περίπου το 1/3 όλων των περιπτώσεων είναι ιδιοπαθή. Η νόσος των ψυχρών συγκολλητινών είναι η κύρια μορφή αιμολυτικής αναιμίας σε ηλικιωμένους ασθενείς. Οι λοιμώξεις συνήθως προκαλούν την οξεία μορφή της νόσου, ενώ οι ιδιοπαθείς μορφές τείνουν να είναι χρόνιες. Η αιμόλυση εμφανίζεται κυρίως στο εξωαγγειακό μονοπύρηνο φαγοκυτταρικό σύστημα του ήπατος. Η αναιμία είναι συνήθως μέτρια (αιμοσφαιρίνη > 75 g/L). Τα αντισώματα σε αυτή τη μορφή αναιμίας είναι IgM. Ο βαθμός αιμόλυσης είναι πιο έντονος, όσο υψηλότερη είναι η θερμοκρασία (πιο κοντά στη φυσιολογική θερμοκρασία σώματος) στην οποία αυτά τα αντισώματα αντιδρούν με τα ερυθροκύτταρα.

Η παροξυσμική κρυοαιμοσφαιρινουρία (PCH, σύνδρομο Donath-Landsteiner) είναι ένας σπάνιος τύπος κρυοαιμοσυσσωματινικής νόσου. Η αιμόλυση προκαλείται από την ψύξη, η οποία μπορεί να είναι ακόμη και τοπική (για παράδειγμα, όταν πίνετε κρύο νερό, πλένετε τα χέρια σας με κρύο νερό). Οι αυτοαιμολυσίνες IgG συνδέονται με τα ερυθροκύτταρα σε χαμηλές θερμοκρασίες και προκαλούν ενδοαγγειακή αιμόλυση μετά τη θέρμανση. Αυτό συμβαίνει συχνότερα μετά από μη ειδική ιογενή λοίμωξη ή σε υγιείς ανθρώπους και παρατηρείται σε ασθενείς με συγγενή ή επίκτητη σύφιλη. Η σοβαρότητα και η ταχύτητα ανάπτυξης της αναιμίας ποικίλλει και μπορεί να έχει κεραυνοβόλο πορεία.

Συμπτώματα αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας

Τα συμπτώματα της αιμολυτικής αναιμίας από θερμά αντισώματα οφείλονται στην παρουσία αναιμίας. Σε σοβαρές περιπτώσεις, υπάρχει αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος, πόνος στο στήθος, λιποθυμία και σημάδια καρδιακής ανεπάρκειας. Η μέτρια σπληνομεγαλία είναι τυπική.

Η νόσος των ψυχροσυγκολλητινών εμφανίζεται σε οξεία ή χρόνια μορφή. Μπορεί να υπάρχουν και άλλα κρυοπαθητικά συμπτώματα (π.χ. ακροκυάνωση, φαινόμενο Raynaud, αποφρακτικές διαταραχές που σχετίζονται με το κρύο). Τα συμπτώματα της ΠΝΑ μπορεί να περιλαμβάνουν έντονο πόνο στην πλάτη και τα πόδια, πονοκέφαλο, ναυτία, διάρροια, σκούρα καφέ ούρα. Μπορεί να εμφανιστεί σπληνομεγαλία.

Διάγνωση αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας

Η AIHA υποψιάζεται σε ασθενείς με αιμολυτική αναιμία, ιδιαίτερα εάν τα συμπτώματα είναι σοβαρά και υπάρχουν άλλα χαρακτηριστικά γνωρίσματα. Οι συνήθεις εργαστηριακές εξετάσεις συνήθως επιβεβαιώνουν την παρουσία εξωαγγειακής αιμόλυσης (π.χ. απουσία αιμοσιδηρινουρίας, φυσιολογικά επίπεδα απτοσφαιρίνης) εκτός εάν η αναιμία είναι αιφνίδια και σοβαρή ή οφείλεται σε PNH. Η σφαιροκυττάρωση και η υψηλή MCHC είναι τυπικά χαρακτηριστικά.

Η AIHA διαγιγνώσκεται με την ανίχνευση αυτοαντισωμάτων με την άμεση δοκιμασία αντιγλοβουλίνης (Coombs). Ορός αντιγλοβουλίνης προστίθεται στα πλυμένα ερυθρά αιμοσφαίρια του ασθενούς. Η παρουσία συγκόλλησης υποδηλώνει την παρουσία ανοσοσφαιρίνης, συνήθως IgG, ή συστατικού συμπληρώματος C3, συνδεδεμένης στην επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η ευαισθησία της δοκιμασίας για AIHA είναι περίπου 98%. Εάν ο τίτλος αντισωμάτων είναι πολύ χαμηλός ή εάν τα αντισώματα είναι IgA και IgM, είναι πιθανές ψευδώς αρνητικές δοκιμασίες. Γενικά, η ένταση της άμεσης δοκιμασίας αντιγλοβουλίνης συσχετίζεται με τον αριθμό των μορίων IgG ή συστατικού συμπληρώματος C3 που συνδέονται με την μεμβράνη των ερυθρών αιμοσφαιρίων και περίπου με τον βαθμό αιμόλυσης. Η έμμεση δοκιμασία αντιγλοβουλίνης (Coombs) περιλαμβάνει την ανάμειξη του πλάσματος του ασθενούς με φυσιολογικά ερυθρά αιμοσφαίρια για την ανίχνευση της παρουσίας αντισωμάτων στο πλάσμα. Μια θετική έμμεση δοκιμασία αντιγλοβουλίνης και μια αρνητική άμεση δοκιμασία συνήθως υποδηλώνουν την παρουσία αλλοαντισωμάτων που προκαλούνται από εγκυμοσύνη, προηγούμενες μεταγγίσεις ή διασταυρούμενη αντιδραστικότητα λεκτίνης, παρά την παρουσία αυτοάνοσης αιμόλυσης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η ανίχνευση θερμικών αντισωμάτων από μόνη της δεν καθορίζει την παρουσία αιμόλυσης, καθώς 1/10.000 φυσιολογικοί αιμοδότες βγαίνουν θετικοί σε αυτά τα αντισώματα.

Κατά την τεκμηρίωση της διάγνωσης της αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Coombs, είναι απαραίτητο να γίνει διαφοροποίηση μεταξύ της αιμολυτικής αναιμίας από θερμά αντισώματα και της νόσου των ψυχρών συγκολλητινών, καθώς και να προσδιοριστεί ο μηχανισμός που ευθύνεται για την αιμολυτική αναιμία από θερμά αντισώματα. Αυτή η διάγνωση μπορεί συχνά να γίνει χρησιμοποιώντας την άμεση αντίδραση αντισφαιρίνης. Είναι δυνατές τρεις επιλογές:

1. Η αντίδραση είναι θετική με αντι-IgG και αρνητική με αντι-C3. Αυτό το πρότυπο είναι τυπικό στην ιδιοπαθή αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, καθώς και στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία που προκαλείται από φάρμακα ή μεθυλντόπα, συνήθως σε αιμολυτική αναιμία θερμών αντισωμάτων.
2. η αντίδραση είναι θετική με αντι-IgG και αντι-C3. Αυτό το μοτίβο είναι τυπικό σε περιπτώσεις ΣΕΛ ή ιδιοπαθούς αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας με θερμικά αντισώματα και λιγότερο συχνά σε περιπτώσεις που σχετίζονται με φάρμακα.
3. Η αντίδραση είναι θετική με αντι-C3 και αρνητική με αντι-IgG. Αυτό παρατηρείται στην ιδιοπαθή αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία με θερμά αντισώματα, όταν υπάρχουν IgG χαμηλής συγγένειας, σε μεμονωμένες περιπτώσεις που σχετίζονται με φάρμακα, στη νόσο των ψυχρών συγκολλητινινών, στην παροξυσμική ψυχρή αιμοσφαιρινουρία.

Άλλες διαγνωστικές εξετάσεις που χρησιμοποιούνται στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία είναι συνήθως ασαφείς. Στην ψυχρή νόσο των συγκολλητικών, τα ερυθρά αιμοσφαίρια συγκολλώνται σε επιχρίσματα αίματος και οι αυτοματοποιημένοι αναλυτές συχνά ανιχνεύουν αυξημένο MCV και ψευδώς χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Μετά τη θέρμανση των χεριών και τον επανυπολογισμό των αποτελεσμάτων, οι τιμές αλλάζουν προς το φυσιολογικό. Η διαφορική διάγνωση μεταξύ της αιμολυτικής αναιμίας από θερμά αντισώματα και της ψυχρής νόσου των συγκολλητικών μπορεί να γίνει προσδιορίζοντας τη θερμοκρασία στην οποία η άμεση δοκιμασία αντιγλοβουλίνης είναι θετική. Ένα θετικό τεστ σε θερμοκρασία > 37 °C υποδηλώνει αιμολυτική αναιμία από θερμά αντισώματα, ενώ ένα θετικό τεστ σε χαμηλές θερμοκρασίες υποδηλώνει ψυχρή νόσο των συγκολλητικών.

Εάν υπάρχει υποψία για την παρουσία UCH, θα πρέπει να διενεργηθεί η δοκιμασία Donath-Landsteiner, η οποία είναι ειδική για την UCH. Συνιστώνται εργαστηριακές εξετάσεις για σύφιλη.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Θεραπεία αυτοάνοσης αιμολυτικής αναιμίας

Στην αιμολυτική αναιμία που προκαλείται από φάρμακα με θερμά αντισώματα, η διακοπή του φαρμάκου μειώνει την ένταση της αιμόλυσης. Στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία τύπου μεθυλντόπα, η αιμόλυση συνήθως σταματά εντός 3 εβδομάδων, αλλά ένα θετικό τεστ Coombs μπορεί να επιμείνει για περισσότερο από 1 έτος. Στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία που σχετίζεται με απτένιο, η αιμόλυση σταματά μετά την απομάκρυνση του φαρμάκου από το πλάσμα του αίματος. Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν μέτρια επίδραση στην αιμόλυση που προκαλείται από φάρμακα, ενώ οι εγχύσεις Ig είναι πιο αποτελεσματικές.

Τα γλυκοκορτικοειδή (π.χ. πρεδνιζολόνη 1 mg/kg από το στόμα δύο φορές την ημέρα) αποτελούν τη θεραπεία εκλογής για την ιδιοπαθή αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία από θερμά αντισώματα. Όταν η αιμόλυση είναι σοβαρή, η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 100 έως 200 mg. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν καλή ανταπόκριση στη θεραπεία, η οποία διατηρείται μετά από 12 έως 20 εβδομάδες θεραπείας στο ένα τρίτο των περιπτώσεων. Όταν επιτευχθεί σταθεροποίηση του αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων, η δόση των γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να μειώνεται σταδιακά. Ασθενείς με υποτροπιάζουσα αιμόλυση μετά τη διακοπή των γλυκοκορτικοειδών ή με αρχική αποτυχία αυτής της θεραπείας θα πρέπει να υποβληθούν σε σπληνεκτομή. Μετά τη σπληνεκτομή, παρατηρείται καλή ανταπόκριση στο ένα τρίτο έως το ήμισυ των ασθενών. Σε περίπτωση κεραυνοβόλου αιμόλυσης, η πλασμαφαίρεση είναι αποτελεσματική. Σε λιγότερο σοβαρή αλλά ανεξέλεγκτη αιμόλυση, οι εγχύσεις ανοσοσφαιρίνης παρέχουν προσωρινό έλεγχο. Η μακροχρόνια ανοσοκατασταλτική θεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της κυκλοσπορίνης) μπορεί να είναι αποτελεσματική στην υποτροπή της νόσου μετά από θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή και σπληνεκτομή.

Η παρουσία πανσυγκολλητικών αντισωμάτων στην αιμολυτική αναιμία με θερμά αντισώματα δυσχεραίνει την διασταυρούμενη αντιστοίχιση του αίματος του δότη. Επιπλέον, οι μεταγγίσεις συχνά οδηγούν στο άθροισμα της δράσης των αλλοαντισωμάτων και των αυτοαντισωμάτων, διεγείροντας την αιμόλυση. Επομένως, οι μεταγγίσεις αίματος θα πρέπει να αποφεύγονται όποτε είναι δυνατόν. Εάν είναι απαραίτητο, οι μεταγγίσεις αίματος θα πρέπει να πραγματοποιούνται σε μικρές ποσότητες (100-200 ml σε 1-2 ώρες) υπό έλεγχο της αιμόλυσης.

Σε οξείες περιπτώσεις Ψυχρής Συγκολλητίνης, χορηγείται μόνο υποστηρικτική θεραπεία, καθώς η αναιμία είναι αυτοπεριοριζόμενη. Σε χρόνιες περιπτώσεις, η θεραπεία της υποκείμενης νόσου συχνά ελέγχει την αναιμία. Ωστόσο, σε χρόνιες ιδιοπαθείς παραλλαγές, η μέτρια αναιμία (αιμοσφαιρίνη από 90 έως 100 g/l) μπορεί να επιμένει καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής. Η ψύξη πρέπει να αποφεύγεται. Η σπληνεκτομή δεν δίνει θετικό αποτέλεσμα. Η αποτελεσματικότητα των ανοσοκατασταλτικών είναι περιορισμένη. Η χρήση μεταγγίσεων αίματος απαιτεί προσοχή. Εάν είναι απαραίτητες μεταγγίσεις αίματος, το αίμα πρέπει να θερμαίνεται σε θερμοστατικούς θερμαντήρες. Η αποτελεσματικότητα των μεταγγίσεων είναι χαμηλή, καθώς η διάρκεια ζωής των αλλογενών ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι σημαντικά μικρότερη από αυτή των αυτόλογων.

Στην περίπτωση της PCH, η θεραπεία συνίσταται στον αυστηρό περιορισμό της έκθεσης στο κρύο. Η σπληνεκτομή δεν είναι αποτελεσματική. Τα ανοσοκατασταλτικά έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικά, αλλά η χρήση τους θα πρέπει να περιορίζεται σε περιπτώσεις εξέλιξης της διαδικασίας ή ιδιοπαθών παραλλαγών. Η θεραπεία της υπάρχουσας σύφιλης μπορεί να θεραπεύσει την PCH.