Ανεπάρκεια αναστολέα C1.

Η ανεπάρκεια του αναστολέα Cl (C1I) οδηγεί στην ανάπτυξη ενός χαρακτηριστικού κλινικού συνδρόμου - κληρονομικού αγγειοοιδήματος (HAE). Η κύρια κλινική εκδήλωση του κληρονομικού αγγειοοιδήματος είναι το υποτροπιάζον οίδημα, το οποίο μπορεί να απειλήσει τη ζωή του ασθενούς εάν αναπτυχθεί σε ζωτικές εντοπίσεις.

Παθογένεια της ανεπάρκειας αναστολέα Cl

Η ανεπάρκεια προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο του αναστολέα Cl, μιας σερινοπρωτεάσης που απενεργοποιεί τα συστατικά του συμπληρώματος C1r και Cls, καθώς και το σύστημα καλλικρεΐνης-κινίνης και τους ενεργοποιημένους παράγοντες XI και XII του καταρράκτη πήξης. Αν και ο αναστολέας C1 δεν είναι σημαντικός αναστολέας πλασμίνης, καταναλώνεται από την πλασμίνη και, ελλείψει αυτού, η ενεργοποίηση της πλασμίνης είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες που πυροδοτούν επεισόδια οιδήματος. Η κύρια αιτία αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας στο ΚΑΟ είναι η περίσσεια βραδυκινίνης, η οποία είναι συνέπεια της υπερβολικής πρωτεόλυσης του κινινογόνου υψηλού μοριακού βάρους από την καλλικρεΐνη.

Η συγγενής ανεπάρκεια C1I είναι μια αυτοσωμική επικρατής διαταραχή με ίση φυλετική και σεξουαλική κατανομή και είναι η πιο συχνή από όλες τις ανωμαλίες του συμπληρώματος. Τρεις κύριοι τύποι ελαττωμάτων διακρίνονται σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα: στο 85% των περιπτώσεων, υπάρχει μείωση ή απουσία του αναστολέα Cl λόγω διαταραχής της μεταγραφής. παρουσία μετάλλαξης missense στο ενεργό κέντρο, η συγκέντρωση του αναστολέα Cl μπορεί να είναι φυσιολογική ή ακόμη και αυξημένη, αλλά η πρωτεΐνη είναι μη λειτουργική. Το ΚΑΟ τύπου III προκαλείται από την παρουσία αυτοαντισωμάτων στον αναστολέα Cl.

Συμπτώματα ανεπάρκειας αναστολέα Cl

Τα σημάδια της νόσου σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα παρατηρούνται κυρίως στα πρώτα χρόνια της ζωής. Στις περισσότερες περιπτώσεις που περιγράφονται στη βιβλιογραφία, η εκδήλωση της νόσου εμφανίστηκε πριν από την ηλικία των 18 ετών, αν και υπάρχουν περιπτώσεις πρωτογενούς ανίχνευσης της νόσου στην ηλικία των 52 ετών. Κλινικά, το κληρονομικό αγγειοοίδημα χαρακτηρίζεται από οίδημα διαφόρων μερών του σώματος. Το οίδημα εμφανίζεται ταχέως, φτάνει στο μέγιστο εντός 1-2 ημερών και υποχωρεί αυθόρμητα μετά από 3-4 ημέρες. Το οίδημα συνήθως δεν συνοδεύεται από εξάνθημα, κνησμό, αποχρωματισμό του δέρματος, συμπτώματα πόνου. Ωστόσο, το οίδημα του εντερικού τοιχώματος μπορεί να εκδηλωθεί ως έντονος κοιλιακός πόνος. Από αυτή την άποψη, οι ασθενείς με αυτό το είδος εκδηλώσεων κληρονομικού αγγειοοιδήματος αποτελούν συχνά υποκείμενα χειρουργικών επεμβάσεων. Σε ορισμένους ασθενείς, η απώλεια όρεξης, ο έμετος και οι κοιλιακές κράμπες είναι οι μόνες κλινικές εκδηλώσεις κληρονομικού αγγειοοιδήματος, χωρίς υποδόριο οίδημα. Το οίδημα του λάρυγγα είναι συχνά θανατηφόρο, ειδικά σε μικρά παιδιά. Οι παράγοντες που προκαλούν οίδημα δεν έχουν καθοριστεί, αν και οι ασθενείς συχνά συνδέουν τις κρίσεις με στρες, μικρά τραύματα, συνήθως με οίδημα των άκρων. Οίδημα του προσώπου και της αναπνευστικής οδού μπορεί να εμφανιστεί μετά από εξαγωγή δοντιού ή αμυγδαλεκτομή.

Διάγνωση ανεπάρκειας αναστολέα Cl

Το φυσιολογικό επίπεδο Cl-I είναι 0,15-0,33 g/L για τους ενήλικες και 0,11-0,22 g/L για τα παιδιά. Η λειτουργική δραστικότητα του Cl-I σε παιδιά του πρώτου έτους ζωής είναι 47-85% αυτής των ενηλίκων. Η μείωση της συγκέντρωσης του C1I ή η σημαντική μείωση της λειτουργικής δραστικότητας του C1I είναι διαγνωστική. Κατά τη διάρκεια μιας οξείας κρίσης κληρονομικού αγγειοοιδήματος, παρατηρείται σημαντική μείωση στους αιμολυτικούς τίτλους των C4 και C2 και, σε αντίθεση με τους ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο και άλλες ανοσοσυμπλεγματικές νόσους, το επίπεδο του C3 παραμένει φυσιολογικό. Λόγω του αυτοσωμικού επικρατούς τύπου κληρονομικότητας, οι ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα συχνά έχουν θετικό οικογενειακό ιστορικό.

Θεραπεία της ανεπάρκειας αναστολέα Cl

Έχουν προταθεί διάφοροι τύποι φαρμάκων για τη θεραπεία του κληρονομικού αγγειοοιδήματος. Μπορούν να χωριστούν στις ακόλουθες ομάδες:

Ανδρογόνα. Το 1960, η μεθυλοτεστοστερόνη αποδείχθηκε για πρώτη φορά ότι έχει εντυπωσιακή προφυλακτική δράση στη σοβαρότητα και τη συχνότητα των κρίσεων ΚΑΟ. Το 1963, ελήφθη ένα συνθετικό ανάλογο της μεθινυλοτεστοστερόνης, η δαναζόλη. Οι κύριες φαρμακολογικές δράσεις του φαρμάκου είναι η αναστολή των γοναδοτροπινών, η καταστολή της σύνθεσης των σεξουαλικών ορμονών και η ανταγωνιστική σύνδεση με τους υποδοχείς προγεστερόνης και ανδρογόνων. Η δαναζόλη χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ενδομητρίωσης, της γυναικομαστίας, της αυξημένης απώλειας αίματος που σχετίζεται με την έμμηνο ρύση, της αιμορροφιλίας Α και Β για τη μείωση της αιμορραγίας και στην ιδιοπαθή θρομβοπενία, όπου το φάρμακο μπορεί να βοηθήσει στην αύξηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Η δαναζόλη έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τις συγκεντρώσεις Cl-I στις περισσότερες ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα. Αν και η δαναζόλη είναι ένας από τους πιο συχνά χρησιμοποιούμενους παράγοντες στην προφυλακτική θεραπεία του κληρονομικού αγγειοοιδήματος, ο μηχανισμός δράσης της παραμένει άγνωστος. Δυστυχώς, με παρατεταμένη προφυλακτική χρήση, παρατηρείται η παρουσία παρενεργειών που είναι τυπικές των φαρμάκων τύπου ανδρογόνων. Υπάρχει τάση για παχυσαρκία, αμηνόρροια, μειωμένη λίμπιντο, αυξημένες αμινοτρανσφεράσες και χοληστερόλη, μυϊκούς σπασμούς, μυαλγία, αυξημένη κόπωση, πονοκεφάλους. Η χρήση του φαρμάκου σε παιδιά και έγκυες γυναίκες είναι ιδιαίτερα περιορισμένη.

Αντιινωδολυτικά φάρμακα. Η πρώτη επιτυχημένη χρήση αντιινωδολυτικών φαρμάκων στο κληρονομικό αγγειοοίδημα περιγράφηκε από Σουηδούς γιατρούς. Το άλφα-αμινοκαπροϊκό οξύ, το οποίο είναι αναστολέας πλασμίνης, και το τρανεξαμικό οξύ μπορούν να χρησιμοποιηθούν με μερική επιτυχία για την πρόληψη κρίσεων κληρονομικού αγγειοοιδήματος, ειδικά όταν δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί δαναζόλη. Σε οξείες κρίσεις κληρονομικού αγγειοοιδήματος, η θεραπεία με αυτά τα φάρμακα είναι αναποτελεσματική. Το άλφα-αμινοκαπροϊκό οξύ έχει τις ακόλουθες παρενέργειες: ναυτία, πονοκεφάλους, διάρροια, μυοσίτιδα, τάση ανάπτυξης θρόμβωσης.

Μεταγγίσεις φρέσκου πλάσματος και καθαρού Cl-I. Κατά κανόνα, κατά την προσβολή του κληρονομικού αγγειοοιδήματος, η μετάγγιση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος μειώνει την ένταση του οιδήματος μέσα σε λίγα λεπτά. Ωστόσο, το φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα που περιέχει Cl-I περιέχει επίσης όλα τα άλλα συστατικά του συμπληρώματος, η παρουσία των οποίων στο μεταγγιζόμενο παρασκεύασμα μπορεί να επιδεινώσει την κατάσταση του ασθενούς. Επιπλέον, το φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα αποτελεί πιθανή πηγή ιογενών λοιμώξεων όπως ο HIV, η ηπατίτιδα Β και C. Τα τελευταία χρόνια, το κρυοκαθίζημα Cl-I έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε πολλές χώρες. Από κάθε άποψη, το Cl-I είναι ένα ιδανικό φάρμακο για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης οιδήματος της ανώτερης αναπνευστικής οδού και για ασθενείς στους οποίους η χρήση της δαναζόλης δεν οδηγεί σε αύξηση των συγκεντρώσεων Cl-I ή αντενδείκνυται.

Συνοψίζοντας, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η τριφασική προσέγγιση στη θεραπεία του κληρονομικού αγγειοοιδήματος: μακροχρόνια προφυλακτική θεραπεία, βραχείας διάρκειας προφυλακτική θεραπεία πριν από την προγραμματισμένη παρέμβαση και θεραπεία για οξείες κρίσεις κληρονομικού αγγειοοιδήματος. Επί του παρόντος, η μακροχρόνια προφυλακτική θεραπεία πραγματοποιείται με ανδρογόνα και αντιινωδολυτικά φάρμακα. Η βραχείας διάρκειας προφυλακτική θεραπεία, κυρίως σε ασθενείς με κληρονομικό αγγειοοίδημα που υποβάλλονται σε οδοντιατρικές και χειρουργικές επεμβάσεις, καθώς και η θεραπεία για απειλητικό για τη ζωή οίδημα, πραγματοποιείται με φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα και, εάν είναι διαθέσιμο, κρυοσυμπύκνωμα C1-I.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]