Ολιγοφρένεια φαινυλοπυρουβίνης ή φαινυλκετονουρία

Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία, ένα στα 10-15 χιλιάδες νεογνά διαγιγνώσκεται με μια γενετικά καθορισμένη νευρογνωστική παθολογία - φαινυλπυροσταφυλική ολιγοφρένεια, η οποία αναπτύσσεται λόγω μιας συγγενούς διαταραχής του μεταβολισμού του απαραίτητου αμινοξέος φαινυλαλανίνη.

Η ασθένεια εντοπίστηκε για πρώτη φορά τη δεκαετία του 1930 στη Νορβηγία από τον γιατρό Ivar Foelling, ο οποίος την ονόμασε υπερφαινυλαλανιναιμία. Σήμερα, η παθολογία ονομάζεται φαινυλκετονουρία και ο κωδικός ICD 10 είναι E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Αιτίες φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας

Τα γενετικά αίτια της φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας είναι η υπολειπόμενη κληρονομικότητα από ένα παιδί από γονείς που είναι φορείς δύο μεταλλαγμένων αλληλόμορφων του ενζύμου φαινυλαλανινική υδροξυλάση (φαινυλαλανίνη-4-μονοοξυγενάση). Ως αποτέλεσμα, το παιδί στερείται πλήρως ή μερικώς αυτού του ενζύμου, το οποίο είναι απαραίτητο για την αποικοδόμηση της φαινυλαλανίνης (πρωτεϊνογόνο α-αμινο-β-φαινυλοπροπιονικό οξύ) σε τυροσίνη [2-αμινο-3-(4-υδροξυφαινυλο)προπανοϊκό οξύ].

Οι γενετιστές έχουν διαπιστώσει ότι η παθογένεση αυτής της ασθένειας σχετίζεται με περισσότερες από 500 διαφορετικές ομόζυγες ή ετερόζυγες δομικές μεταλλάξεις στο χρωμόσωμα 12 - στα γονίδια του ηπατικού ενζύμου φαινυλαλανίνη υδροξυλάση 12q23.2 ή 12q22-q24.1. Η γονιδιακή μετάλλαξη οδηγεί στο γεγονός ότι το επίπεδο αυτού του ενζύμου, απαραίτητο για την οξείδωση της φαινυλαλανίνης που περιέχεται στις πρωτεϊνικές τροφές, μειώνεται κατά 4 ή περισσότερες φορές.

Ως αποτέλεσμα, αφενός, υπάρχει συσσώρευση περίσσειας φαινυλαλανίνης στο αίμα, η οποία είναι τοξική για την ανάπτυξη του εγκεφάλου. Σε αυτήν την περίπτωση, η φαινυλαλανίνη, η οποία δεν μπορεί να μετατραπεί σε τυροσίνη, διασπάται μέσω απαμίνωσης για να παράγει φαινυλοπυροσταφυλικό οξύ (2-οξο-3-φαινυλοπροπιονικό οξύ ή φαινυλοπυροσταφυλικό). Αυτό το οξύ, με τη σειρά του, μετατρέπεται σε φαινυλοξικό οξύ (φαινυλοξικό) και φαινυλγαλακτικό οξύ (φαινυλγαλακτικό), τα οποία έχουν αρνητική επίδραση στα κύτταρα του εγκεφάλου και του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Από την άλλη πλευρά, οι κύριες αιτίες της φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας (συγγενής ανεπάρκεια της φαινυλαλανινικής υδροξυλάσης και η συνέπειά της - περίσσεια φαινυλαλανίνης) οδηγούν σε μείωση των επιπέδων άλλων αμινοξέων στον εγκέφαλο (τρυπτοφάνη, θρεονίνη, μεθειονίνη, βαλίνη, ισολευκίνη, λευκίνη), η οποία διαταράσσει πλήρως τη διαδικασία βιοσύνθεσης νευροδιαβιβαστών που μεταδίδουν νευρικά ερεθίσματα - ντοπαμίνη και νορεπινεφρίνη - και προκαλεί προοδευτική εξασθένηση της ψυχικής και σωματικής ανάπτυξης στα παιδιά.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Συμπτώματα φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας

Η περίσσεια φαινυλαλανίνης στον οργανισμό εκδηλώνεται στα βρέφη και τα πρώτα της σημάδια είναι: λήθαργος και υπνηλία, προβλήματα με το θηλασμό, σπασμοί, έμετος, εκζεματικές αλλοιώσεις της επιδερμίδας, μυρωδιά μούχλας (ποντικιού) στο σώμα, τα ούρα και την αναπνοή (λόγω της αυξημένης περιεκτικότητας σε φαινυλοξικό, το οποίο οξειδώνεται σε φαινυλκετόνες).

Παρατηρούνται τα ακόλουθα τυπικά συμπτώματα της φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας: καθυστέρηση της ανάπτυξης, μυϊκή υπερκινητικότητα, τρόμος ή μειωμένος μυϊκός τόνος, ψυχωσικές κρίσεις που συνοδεύονται από μη κινητοποιημένη ευερεθιστότητα και θυμό, μειωμένες πνευματικές ικανότητες ή νοητική υστέρηση.

Τα παιδιά με φαινυλκετονουρία έχουν επίσης υπομελάγχρωση - σημαντικά πιο ανοιχτόχρωμο και λεπτό χρώμα δέρματος, μαλλιών και ματιών σε σύγκριση με τους γονείς τους. Η άμεση αιτία αυτού του συμπτώματος είναι η ανεπάρκεια τυροσίνης, η οποία, όταν οξειδώνεται στα μελανοκύτταρα της επιδερμίδας, σχηματίζει τη χρωστική μελανίνη.

Όπως σημειώνουν οι ειδικοί στον τομέα της παιδοψυχιατρικής, η κλινική εικόνα της φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας εξαρτάται από τον βαθμό βλάβης των εγκεφαλικών κυττάρων και ένα μωρό με την παθολογία μπορεί να φαίνεται φυσιολογικό κατά τους πρώτους μήνες της ζωής του. Εάν η ασθένεια δεν ανιχνευθεί αμέσως μετά τη γέννηση και το παιδί δεν λάβει θεραπεία για μεγάλο χρονικό διάστημα, τότε ακολουθούν οι συνέπειες: μη αναστρέψιμη εγκεφαλική βλάβη και οι επιπλοκές της με τη μορφή σοβαρής ή βαθιάς νοητικής καθυστέρησης (ανικανότητα ή ηλιθιότητα).

Και στη συνέχεια μπορεί να εμφανιστούν τα ακόλουθα συμπτώματα φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας: βραχύ ανάστημα, κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες (μικροκεφαλία, προεξέχουσα άνω γνάθος, δόντια σε μεγάλη απόσταση, μειωμένη ανάπτυξη σμάλτου των δοντιών), αυξημένος μυϊκός τόνος και αντανακλαστικά των τενόντων, υπερδραστηριότητα, κακός συντονισμός των κινήσεων και αδέξιο βάδισμα, αυξημένη ευερεθιστότητα και άλλα συμπεριφορικά και νευρολογικά προβλήματα έως και ψυχικές διαταραχές.

Διάγνωση φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας

Η έγκαιρη διάγνωση της φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας και η άμεση θεραπεία είναι εξαιρετικά σημαντικές, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης νοητικής υστέρησης από 80-90% σε 6-8% (σύμφωνα με το CLIMB – Εθνικό Κέντρο Πληροφοριών για τα Μεταβολικά Νοσήματα, Ηνωμένο Βασίλειο).

Για τον σκοπό αυτό, ο νεογνικός έλεγχος για φαινυλκετονουρία θα πρέπει να διενεργείται σε βρέφη την τρίτη έως τέταρτη ημέρα μετά τη γέννηση (σε εξαιρετικές περιπτώσεις μεταξύ 5ης και 8ης ημέρας) χρησιμοποιώντας μικροβιολογική εξέταση αίματος για την περιεκτικότητα σε φαινυλαλανίνη – τη λεγόμενη δοκιμασία Guthrie.

Οι βιοχημικές εξετάσεις ούρων για φαινυλοπυροσταφυλικό αποκαλύπτουν επίσης φαινυλκετονουρία στα νεογνά, αλλά αυτή η εξέταση πρέπει να γίνεται μόνο 10-12 ημέρες μετά τη γέννηση. Επομένως, το διεθνές διαγνωστικό πρότυπο είναι ο προσδιορισμός της συγκέντρωσης φαινυλαλανίνης στο πλάσμα του αίματος.

Η σύγχρονη ενόργανη διαγνωστική μέθοδος που βασίζεται σε νέες τεχνολογίες, όπως η διαδοχική φασματομετρία μάζας, μας επιτρέπει να ανιχνεύσουμε πολλές συγγενείς μεταβολικές διαταραχές που οδηγούν σε νοητική υστέρηση. Αυτό εξασφαλίζει τη διαφορική διάγνωση γενετικών μεταβολικών παθολογιών, όπως: γαλακτοζαιμία, κετονουρία (διαταραχές του μεταβολισμού της λευκίνης, της ισολευκίνης και της βαλίνης), ομοκυστινουρία, γλουταρική οξυουρία, ισοβαλερική οξυαιμία, δρεπανοκυτταρική αναιμία, τυροσιναιμία, συγγενή υποθυρεοειδισμό κ.λπ.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Θεραπεία της φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας

Η διαιτητική θεραπεία είναι πρακτικά η μόνη αποτελεσματική θεραπεία για την φαινυλοπυρουβική ολιγοφρένεια, η οποία επιτρέπει στον εγκέφαλο να αναπτύσσεται κανονικά. Αλλά όταν ξεκινά η θεραπεία για παιδιά άνω των τριών ή τεσσάρων ετών, η διαιτητική θεραπεία δεν θα εξαλείψει τα συμπτώματα της παθολογίας που έχουν ήδη προκύψει.

Τα βρέφη με ανεπάρκεια φαινυλαλανίνης υδροξυλάσης δεν μπορούν να καταναλώσουν μητρικό γάλα και υπάρχουν ειδικά σκευάσματα χωρίς φαινυλαλανίνη για αυτά - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 και pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Η δίαιτα αποκλείει την κατανάλωση κρέατος, ψαριού, πουλερικών, γάλακτος, αυγών, τυριού, τυρί cottage, παγωτού, οσπρίων, ξηρών καρπών και πολλών άλλων προϊόντων που περιέχουν πρωτεΐνη. Το υδρολυμένο καζεΐνης χρησιμοποιείται ως υποκατάστατο τροφίμων για απαγορευμένα προϊόντα για τη διατήρηση της ισορροπίας των πρωτεϊνών στο σώμα - ένα μείγμα αμινοξέων χωρίς φαινυλαλανίνη που εξάγεται από πρωτεΐνη γάλακτος (φάρμακα Berlofan ή Ipofenate).

Αν παλαιότερα οι γιατροί πίστευαν ότι η λήψη μειγμάτων χωρίς φαινυλαλανίνη και η τήρηση ειδικής δίαιτας θα πρέπει να συνεχίζεται έως και 10 χρόνια (δηλαδή, μέχρι το τέλος των διεργασιών μυελίνωσης του εγκεφάλου), τώρα είναι γνωστό ότι η διακοπή της θεραπείας μπορεί να οδηγήσει σε μια πιο έντονη πορεία φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας και μη αναστρέψιμες συνέπειες. Ενώ οι ασθενείς που ακολουθούν διατροφικούς περιορισμούς δεν εμφανίζουν κανένα σύμπτωμα.

Σήμερα, τα φάρμακα για τη θεραπεία της φαινυλοπυρουβικής ολιγοφρένειας (φαινυλκετονουρία) αντιπροσωπεύονται από το φάρμακο Kuvan που βασίζεται στην διυδροχλωρική σαπροπτερίνη - ένα συνθετικό υποκατάστατο του συμπαράγοντα του ενζύμου φαινυλαλανινική υδροξυλάση τετραϋδροβιοπτερίνη (BH4). Τα δισκία Kuvan, διαλυμένα σε νερό, λαμβάνονται μία φορά την ημέρα - το πρωί, κατά τη διάρκεια των γευμάτων. Η δόση υπολογίζεται ξεχωριστά - ανάλογα με το σωματικό βάρος του ασθενούς (10 mg ανά κιλό). Οι παρενέργειες του φαρμάκου περιλαμβάνουν υδαρή ρινική έκκριση, ρινική συμφόρηση, πονοκέφαλο, πόνο στον λάρυγγα, έμετο, διάρροια και περιστασιακά - κοιλιακό άλγος. Η λήψη αυτού του φαρμάκου δεν ακυρώνει τη δίαιτα κατά της φαινυλαλανίνης. Οι οδηγίες για το φάρμακο σημειώνουν ότι η χρήση του σε παιδιά κάτω των τεσσάρων ετών δεν έχει μελετηθεί.

Σε αυτή την περίπτωση, η θεραπεία της φαινυλπυροσταφυλικής ολιγοφρένειας πραγματοποιείται με συνεχή παρακολούθηση του επιπέδου της φαινυλαλανίνης στο αίμα.

Η φαινυλοπυρηβική ολιγοφρένεια ή φαινυλκετονουρία είναι μια κληρονομική ασθένεια και δεν μπορεί να προληφθεί. Ωστόσο, κατά τον σχεδιασμό της τεκνοποίησης, η πρόληψη είναι δυνατή - μια ενζυμική εξέταση αίματος και μια γενετική εξέταση για να διαπιστωθεί εάν οι μελλοντικοί γονείς είναι φορείς του μεταλλαγμένου γονιδίου. Οι εξετάσεις φαινυλαλανίνης στο αίμα μπορούν επίσης να πραγματοποιηθούν κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Όπως γράφει το Journal of Inherited Metabolic Disease, «η πρόγνωση για ασθενείς με αυτή την παθολογία, εάν δεν αντιμετωπιστεί, είναι μέγιστο προσδόκιμο ζωής έως και 30 χρόνια στην κατάσταση ενός ατόμου με αναπηρία με σοβαρή εξασθένηση της εγκεφαλικής λειτουργίας (καθώς το επίπεδο φαινυλαλανίνης στο αίμα θα αυξηθεί με την πάροδο του χρόνου) και με θεραπεία - έως τα γηρατειά, με ανώτερη εκπαίδευση και επιτυχημένη καριέρα».